國立臺灣大學流行病學與預防醫學研究所學位論文
國立臺灣大學,正常發行
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近年來國際上的臨床指引廣泛採用網絡統合分析的結果去提供疾病治療的建議。透過網絡統合分析，整合多個研究的直接證據與間接證據，去估算多種治療方法或者介入措施之間的差異，藉此可以提供實證醫學一個有利的工具來填補當前的知識缺口。然而，由於網絡統合分析中所包含的多為有效的治療方式，因此它們之間的效果的差異往往很小或是沒有達到統計上顯著，故其結果並不容易解讀。因此，就有研究者提出使用排名的方法來去簡化治療之間比較結果的解讀。 透過排名，可以讓網絡統合分析結果的資訊簡單化，也是將實證數據轉化為臨床實務的一種方式。排名讓複雜的網絡統合分析結果容易解讀，然而，不論資料多寡，只要可以進行網絡統合分析，就能取得其治療的排名。但是，在排名上有差別的兩個治療，並不表示他們之間的差異就很顯著。因此，使用排名卻不報告排名的可信度，往往會導致誇大解讀不同介入或治療之間的差異。 目前排名可信度的評估方法包括不確定性評估和穩健性評估。當前排名不確定性的評估方法，會受到網絡所包含的治療數目所影響，因此被批評此指標是資訊缺乏的。而穩健性評估與不確定性評估之間的關聯為何，目前並未有定論。因此，本論文旨在建立評估網絡統合分析排名可信度的方法，以強化對網絡統合分析的解讀和應用。本論文所探討的問題如下所述： 1. 發展網絡統合分析中治療排名不確定性的替代指標。 2. 探討排名的穩健性和不確定性關聯性。 針對以上研究問題，首先，本論文提出應用標準化熵這個度量，來將每種治療的排名機率分佈轉換為一個數值指標，以促進對治療排名不確定性的精確解讀。標準化熵是一個介於0到1之間的指標，越大表示不確定性越高。與傳統的指標相比，此指標不會受到包含在網絡當中的治療數目多寡影響，因此，它可用於比較網絡統合分析中不同治療，或是和不同網絡統合分析之間治療排名的不確定性。而本論文利用網絡統合分析資料庫，使用標準化熵評估157篇已發表的網絡統合分析，其中排名不確定性高的網絡統合分析占約三分之二。此外，本論文利用已發表的網絡統合分析，來探討排名不確定性和穩健性的關係。從結果看到，與預期相符的是，排名不確定性很低時，相對的排名穩健性也很高。然而，排名穩健性高並非總是對應於低不確定性，具有高穩健治療的排名也可能同時具有高不確定性。因此，當穩健性高的時候，並不表示此排名未來不容易改變，只能說在此網絡所包含的試驗中，沒有單一一個試驗是會對排名有很大影響的。 在報告排名時，利用標準化熵來呈現排名不確定性可以讓我們避免對排名的過度解度。目前已發表的網絡統合分析，排名的不確定性極高，表示其排名可能會在未來有新的試驗加入時改變。而透過一次排除一個試驗來看排名穩健性的方法，只能審視目前包含的試驗是否對排名會有很大的影響，並非與排名不確定性有絕對的相關性。
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背景： 各類輸液在體液復甦時可能帶來不同的副作用。不同病人族群的臨床試驗結果發現各類輸液的優缺點有不一致的結論。在敗血症病人族群中，乳酸林格試液較生理食鹽水能降低死亡率，但此差異可否推論到術後病人、外傷病人則沒有定論，且不同輸液對於各器官的影響缺乏整體的綜合比較。敗血症病人中有很大部分有慢性腎病變、肝病變、肺病變等，不同輸液是否會造成有共病症、慢性器官病變病患的副作用，是值得且需要詳細探討，才能給予臨床實際治療時最好的建議。 方法： 此論文第一部分利用系統性文獻搜尋與網絡統合分析去比較各類輸液於敗血症、手術、外傷病人的差異(PROSPERO website, registration number: CRD42018115641)。搜尋資料庫包含PubMed、EMBASE及Cochrane CENTRAL，並利用相關發表文章的參考文獻進行收集。收錄分析的隨機分派研究需主要針對急重症需要體液復甦的病患，給予的治療需是乳酸林格式液(lactated Ringer’s)、生理食鹽水(Saline)、白蛋白(albumin)、乙烴澱粉輸液(hydroxyethyl starch)及明膠輸液(gelatin)其中兩種的比較。系統性文獻評讀利用Risk of Bias工具2.0版本，並藉由CINeMA (Confidence in Network Meta-Analysis)工具統整證據等級；網絡統合分析利用隨機效應模型。 論文第二部分則是前瞻性世代研究，利用一間台灣醫學中心加護病房資料進行分析，該醫學中心針對敗血症病患進行標準評估與照護，進而可取得各類慢性病病患對於不同輸液的詳細反應生理及血液生化數據。再利用Cox回歸模型(Cox regression model)控制干擾因子比較死亡率、利用competing risk model排除死亡個案後比較住院天數，線性混合模型(Linear mixed model)比較各類重複測量數據。 結果： 第一部分的統合分析共有53個隨機分派研究(26351位病患)，共評估7類輸液。敗血症與手術病人中，相較於接受生理食鹽水(Saline)與乙烴澱粉輸液(hydroxyethyl starch)，接受乳酸林格式液(lactated Ringer’s)與白蛋白(albumin)的病患存活率較佳、急性腎病變較少、輸血量較少。特別是敗血症的病患中，乳酸林格式液(lactated Ringer’s)較生理食鹽水(Saline)能顯著下降死亡率( 0.84; 95% CI 0.74 to 0.95)。然而外傷病人中，各類輸液差異較不明顯，但於外傷性腦損傷病人中，生理食鹽水(Saline)與乙烴澱粉輸液(hydroxyethyl starch)卻反而較乳酸林格式液(lactated Ringer’s)與白蛋白(albumin)明顯下降死亡率，特別是生理食鹽水(Saline)相較於白蛋白(albumin)能顯著增加存活率(Odd ratios, 0.55; 95% CI 0.35 to 0.87)。 第二部分的世代研究納938位病人，乳酸林格式液(lactated Ringer’s)較生理食鹽水(saline)降低死亡率(adjusted hazard ratio, 0.59; 95% CI 0.43-0.81)且住院天數較短(subdistribution hazard ratio, 1.39; 95% C.I. 1.15-1.67)，而此差異於慢性肺病變的病人較明顯，於慢性腎病變、慢性肝病變中較不顯著。 結論： 第一部分的統合分析發現在敗血症病人中，乳酸林格式液(lactated Ringer’s)、白蛋白(albmin)較生理食鹽水(saline)、乙烴澱粉輸液(hydroxyethyl starch)降低死亡率，但在外傷性腦損傷的病人，反而生理食鹽水(Saline)與乙烴澱粉輸液(hydroxyethyl starch)較乳酸林格式液(lactated Ringer’s)與白蛋白(albumin)明顯下降死亡率。第二部分的世代研究發現乳酸林格式液(lactated Ringer’s)較生理食鹽水(Saline)的死亡率下降，只在慢性肺病變顯著，在於慢性腎病變、慢性肝病變中較不顯著。因此，病患類別、病患是否有哪些共病症，在輸液選擇上是非常重要的。
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背景 關於表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑（EGFR-TKI）與心血管疾病風險之間的關係仍然不明。本研究旨在評估臺灣晚期非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKI治療後的心血管事件。 方法 本研究納入2011年至2016年期間接受EGFR-TKI或化學治療（化療）的新診斷晚期非小細胞肺癌患者，並追蹤至2018年。資料來自台灣癌症登記長表資料庫及全民健康保險研究資料庫。主要探討的心血管事件為冠狀動脈疾病，使用住院診斷碼、手術處置碼及死因定義。其他原因導致的死亡被視為競爭風險。利用Cox迴歸模型獲得多變項調整之特定原因的風險比率及其95%信賴區間比較接受EGFR-TKI（n= 15205；EGFR-TKI世代）和接受化療（n= 10614；化療世代）的患者發生冠狀動脈疾病的風險。 結果 在中位數為0.7年的追蹤期間，25,819位晚期非小細胞肺癌患者共發生397起冠狀動脈疾病。冠狀動脈疾病的發病率在EGFR-TKI世代為每千人年10.0例，在化療世代為每千人年19.1例。與接受化療的患者相比，接受 EGFR-TKI 的患者調整後的冠狀動脈疾病風險比率為0.65；95%信賴區間為0.52至0.81。心臟保護的效果在男性和非吸煙者中更為明顯。 結論 與化療相比，晚期非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKI可降低心血管疾病的風險。尚須進一步的研究探討EGFR在心血管系統中的作用。
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背景 面對新冠肺炎大流行下不同高關注變異株 (VOC) 持續出現，急需新穎的統計模型方法了解疾病的流行與影響。因此，本論文的研究目的包括兩個部分：第一部分是發展機器學習方法於族群層級防疫作為的評估，結合無監督和監督方式，評估在COVID-19不同波流行之下NPIs作為和疫苗接種對社區疫情爆發的影響；第二部分則是發展一系列隨機過程模式估計個人層級從感染、症狀前期到症狀期的自然進展，並應用於邊境控制的精準監測及不同病毒量層級轉的轉轉移以進行流行病學監測。 材料與方法 本論文使用2020年至2022年1月間全球開放式資料進行分析，包括考量疫苗施打情境下解封指數(Social Distancing Index, SDI)、有效再生數等。並利用臺灣地區2021年5月至7月的社區感染資料，結合人口學特徵、症狀和個人病毒量進行個人層級自然病史統計模型的估計。首先，以易感-感染-傳染-恢復(SEIR)模型估計有效再生數(Rt)。結合無監督及監督機器學習方法預測COVID-19的傳播式，開發貝氏隨機多階段馬可夫模型，估計COVID-19疾病進展，以此為基礎進行電腦模擬並提供不同邊境控制精準策略的預期結果。最後，發展病毒量導引馬可夫模型，以四階段馬可夫回歸模式和九階段離散時間馬可夫模型，用於模擬個案在恢復前於不同隱狀態(Hidden State)之間與病毒量相關的詳細動態轉換。 結果 從2021年1月1日到2022年1月22日，全球的流行病至少有三波流行。2021年5月臺灣社區流行的實證資料顯示NPI手段和檢測在前爆發剛開始的兩周估計其降低流行的效益達60%，並在2021年6月14日之後增强到超過90%，同時Rt從2021年5月的4.40下降到7月的0.29。 本論文使用的監督機器學習三種（SVM、邏輯斯回歸和貝氏網絡(Bayesian Network, BN)）中，BN在AUC方面表現最為出色，其次則為邏輯斯回歸和SVM。BN將全球流行資料區分為兩個群集：疫苗主導群集(群集1)及NPI主導群集(群集2)。 利用臺灣2020年3月至2022年1月境外移入個案估計個人層級疾病進展模式，本論文將資料依變異株種類及流行趨勢分為7個時期，包括兩期D614G、兩期Alpha、兩期Delta，及近期Omicron。在D614G-1時期，無症狀COVID-19的每日發生率估計爲109（每10萬人）（95%信賴區間（CI）：98-121），D614G-2時期下降到40（95% CI：30-51），Alpha-1時期回到163（95% CI：141-188），在疫苗廣泛接種的Alpha-2、Delta-1和Delta-2時期發生率再次分別下降到117（95% CI。100-135）、97（95%CI：77-120）和112（95%CI：90-134），而最近出現的VOC Omicron期則又使發生率重新上升到317（95%CI：267-371）。若以5天隔離期估算，Omicron將累積最多從症狀前期發展到症狀期的個案（94%），其次是Delta（74%和80%於兩時期）、Alpha VOC（74%和66%於兩時期）及D614G（80%和74%於兩時期）。 利用隱藏馬可夫模式分析臺灣地區2021年5月至7月本土個案重覆Ct值變化可將個案分為五種狀態：低風險、中風險、高風險、極高風險和康復狀態，這五種隱狀態對應的放射高斯機率(Emission Probability)分佈之平均值分別爲45.0、34.2、29.9、23.8和15.8。其轉移機率矩陣則顯示病患在病程中不同Ct值變化傾向由低值(轉高風險)至高值(較低風險)。 從上述隱藏馬可夫模式的結果，我們進一步以Ct值15及25將病毒量分為三層，結合個案症狀發生建構四階段馬可夫模式，分析不同病毒量對症狀發生的勝算比及對潛伏時間的影響，結果發現中病毒量（15≦Ct<25）和高病毒量（Ct<15）比低病毒量（Ct≧25）的症狀發生勝算比分別為3.04（2.43 - 3.61）和10.87（1.69 - 44.90）。中病毒量和高病毒量有較短的潛伏時間。 將病毒量變化視為不同階段並估計其多階段病程，結果顯示不論在症狀前期或症狀期，疾病進展朝向高Ct水平（低病毒量）進展的速度比向低Ct水平（高病毒量）方向進展速度快。若比較不同Ct層級由症狀前期進展到症狀期的速率則發現低Ct水平的患者進展至症狀期的速率較高。一旦進入症狀期，向高Ct水平進展的速度比症狀前期階段的速率快。 結論 本論文以一系列系統性的新穎統計模型預測社區流行介入措施之效益，估計考量疫苗施打情境下的解封指數，評估遏制措施（包括NPIs、檢測和疫苗）的效益，並估計考量病毒變化之個人層級COVID-19疾病自然進展史，期望以科學的方法系統性的提供邊境管制實證效益評估和社區監測政策制定的寶貴訊息。
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重鬱症是最常見和負擔最重的疾病之一。抗憂鬱藥是最常見的一線治療策略。然而，接受抗憂鬱藥治療的患者往往不能完全緩解，並且經常復發。如果醫生能夠更早地了解患者的治療結果，則可以分配更好的治療方案或整合資源來幫助患者。電子病歷數據提供了豐富的患者處方和健康信息。將機器學習應用於 電子病歷資料已成為預測治療反應的一種有前途的手段。 本研究旨在使用電子病歷資料預測(基於抗憂鬱藥治療抗性評估量表 TRADES)治療重鬱症的抗憂鬱藥治療難度。我們試圖探索不同時間區間中的模型表現的並找到重要變項。我們還探討了不同變項組合對模型性能的影響。最後，我們嘗試將模型使用在未評估 TRADES的案例。 本研究共收入179位在2010年10月至2021年5月在台大醫院就診的重鬱症國際疾病分類診斷代碼患者。符合條件的病人為20至75歲。本研究基於TRADES，該量表評估使用抗憂鬱藥治療的重鬱症病人的困難治療程度。TRADES的評分基於從完整和詳細的醫療病歷紀錄得出的終生治療概況。使用TRADES評估所需的最短持續時間是重鬱症首次發作後2年。我們將TRADES評分超過6分定義為難以治療，並使用電子病歷資料構建預測模型，而不是查看病歷。我們執行了200次並記錄了每個group LASSO模型在每個預測時間區間(6個月、1年、1.5年、2年、全時段)中選擇的變項。較高頻率被group LASSO留下的變項會被選中進入Random Forest和Logistic Regression預測治療難度。使用獨立測試集中的 AUC、準確性、敏感性和特異性評估模型性能。我們試圖將模型表現最好的全追蹤時間的完整EHR模型運用在64 名新重鬱症患者來預測其治療困難度。在次要分析中，我們將基因資料納入預測模型以提高模型性能。 在本研究AUC在全追蹤時間達到0.77 (0.76~0.78)，在6個月的prediction window中達到0.68 (0.66~0.69)。雖然模型性能隨著prediction window的延長而緩慢提升，但沒有明顯的進步。模型3(僅EHR代碼)在不同prediction window中通常不是最佳性能，但6個月prediction window AUC與模型4(完整電子病歷模型)相似。在2年prediction window中，最佳AUC是模型2(手刻變相)。就如預期，模型4在不同的prediction window中具有更好的模型性能且添加的遺傳數據提高模型性能。Bupropion, Tinten, Alprazolam,便秘相關診斷和藥物治療、多階段心理測驗(電子病歷代碼)、藥物當量(augmentation)、使用超過4週的augmentation種類(A3_2)、使用超過 2 種抗抑鬱藥的數量種類(A3_1)和精神科急性病房住院次數是最常見的重要變項。我們試圖外推模型(model 4)，預測新病人的難治率約為43.3%。 本研究的研究限制為缺乏對預測治療難度可能很重要的其他因素，如家庭支持、遵囑性、非結構化電子病歷(臨床記錄、圖像數據、護理記錄)。與其他電子病歷研究相比，本研究樣本量較小，受限於需要評估過TRADES的個案，但我們後來將模型運用到少量之前未評估 TRADES 的個案，並試圖證明預測結果是否可靠。 儘管未來臨床適用性可能受限於模型表表現，但電子病歷研究仍然展現其潛力，值得未來投注更多心力在這個方向
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背景：低溫療法對於在院前心臟停止後仍然昏迷狀態的病人，是個復甦後照顧指引，有助於存活出院及後續神經學預後改善，近年有其他研究及顯示指出，低溫治療對預後可能不如預期，論文目標是探討台灣鄉村地區院外心臟停止病人和低溫治療，和其預後關聯。 方法：此論文回顧性世代研究收集2014年至2021年八年期間到院前心臟停止經急救成功昏迷病人共167位，依據後續是否接受低溫療法，分成低溫治療組及非低溫治療組，探討二項結果，存活出院及存活出院合併較佳神經預後，其中神經預後是以大腦功能量表來評分，1-2分代表較佳神經學預後，干擾因子會納入性別，年齡，過去病史，到院前因子如旁觀者目擊倒下，旁觀者心肺復甦術，救護員心肺復甦術，到院前電擊，運送方式，急診首次監測心律，急救過程，心導管治療等，以羅吉斯迴歸及分層分析統計。 結果：在167位到院前心臟停止病人中，低溫治療組（42人），年齡平均為66.5歲，標準差為13.1歳，男性比例為59.5%，而非低溫治療組（125人），年齡平均為69.9歲，標準差為15.4歳，男性比例為56.8%，以存活出院結果評定，在低溫治療組中有存活出院病人11人(26.2%）在非低溫治療組有16人(12.9%），低溫治療組經多變項調整後勝算比(95% 信賴區間)為2.21 (0.84~5.85)。以存活出院合併較佳神經學預後結果評定，在低溫治療組中有存活出院病人4人(9.5%）在非低溫治療組有4人(3.2%），低溫治療組經多變項調整後勝算比(95% 信賴區間)為4.01 (0.74~21.78)，在分層分析年齡小於65歳組別，以存活出院預後結果評定，低溫治療組經多變項調整後勝算比(95% 信賴區間)為7.39 (1.30~41.91)。 結論：低溫治療對於到院前到院前心臟停止經急診成功無恢復意識病人，在其存活出院率及存活出院合併較佳神經學預後上，有正向作用雖然無統計意義；到院前旁觀者目擊倒下，心肺復甦術及電擊，救護車早期監控也對於其存活出院，有其重要性尤其在鄉村地區。
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背景與目標： 糖尿病目前在全球各國仍造成很大的負擔，其中早發性糖尿病因為病程時間較長，引發併發症的機率更高。青少年時期以身體質量指數所定義的肥胖已被證實受到某些基因變異的影響且和成年人的糖尿病有關，但新興肥胖指標體重立方質量指數及肥胖成長趨勢是否能對早發性糖尿病提供更好的預測能力，過去研究仍未提供足夠定論。本研究將比較兩種不同肥胖指標所建構的肥胖成長趨勢和成年人早期新診斷糖尿病的關聯性，並探討基因變異和肥胖成長趨勢之間的關聯性。 方法： 我們先使用台北市立聯合醫院輻射屋體檢資料庫中所收集的資料，用每年所收集到的標準化身體質量指數和體重立方質量指數以Growth mixture modeling分別建構出13-18歲之間的肥胖成長趨勢軌跡，再使用Cox’s proportional hazard model來比較不同分群之間早發性糖尿病的風險。此外我們會使用台灣青春期孩童世代追蹤研究中所召募的個案，採集口腔黏膜檢體的表皮細胞以取得個案肥胖相關的基因變異，以多分類羅吉斯回歸尋求此基因變異對不同肥胖成長軌跡的影響；最後透過飲食內容分析，探討基因變異的影響力是否和飲食中總熱量及三種主要營養素攝取習慣的差異間存有交互作用。 結果： 我們從台北市立聯合醫院輻射屋體檢資料庫中的1387個個案，以標準化身體質量指數和體重立方質量指數分別建構出五種不同的肥胖成長趨勢軌跡。在近20400人年的追蹤後，共發生了33個糖尿病的個案。再校正過孩童時期的肥胖其及他干擾因素後，體重立方質量指數在青少年時期呈現持續增加的個案，對成年人早期糖尿病的發生，仍存在顯著的風險 (Hazard ratio: 2.85，95%信賴區間: 1.01-8.09)；在標準化身體質量指數所建構的成長趨勢中則無此發現。在台灣青春期孩童世代追蹤研究中，我們以體重立方質量指數建構出三種肥胖成長趨勢軌跡，當中肥胖程度持續向上的約占有9.7%。在校正過研究基期的肥胖程度和其他相關干擾因子後，FTO/rs7206790的變異仍和青少年時期體重立方質量指數持續增加有關 (odds ratio: 2.13，95%信賴區間: 1.08-4.21)。我們以4基因變異(FTO/ rs7206790, ADCY9/ rs2531995, TFAP2B/ rs4715210, and TMEM18/ rs6548238)所組成的基因風險分數10分為切點所定義的高低風險族群中，體重立方質量指數增加的青少年比例有明顯的差異 (11.66% vs. 3.24%)。而在不同飲食習慣的分群當中，可發現此基因影響的效力，在較低熱量攝取的青少年身上較為顯著。 結論： 青少年時期呈現體重立方質量指數持續增加趨勢的族群，是防治成年人早發型糖尿病重要的目標；而某些特殊的基因變異及在不同飲食習慣上的差異表現，可以協助我們辨認出這些高危險族群，提供個人化的介入與衛教。
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背景： 早產兒比足月兒有更高的機會面臨動作及心智發展遲緩的問題，發展遲緩不僅止於早產兒在嬰幼兒時期的表現，直至青少年或成人都有可能有一定程度的影響。由於嬰兒神經發展是一個連續的過程，發展軌跡比單一時間點的發展分數更能預測未來的結果。許多原因皆有可能讓相似週數和體重的早產兒之發展軌跡不同，包含少見的孟德爾遺傳疾病，但透過全基因組關聯分析找出的基因多型性，或是延伸出的多基因風險分數，是否扮演任何角色則未有定論，因此，本篇研究希望以出生體重、週數、自閉症、注意力不足及過動症及思覺失調症五種性狀或疾病所計算出的多基因風險分數，探討影響早產兒動作及心智發展軌跡的基因背景。 方法： 本研究納入478 位極低體重的早產兒，收案時間分別為2002 年至2004 年、2006 年至2008 年及2012 年至2014 年，收案來源來自台大醫院、聯合醫院婦幼院區、馬偕醫院及成大醫院，發展軌跡是利用貝萊嬰兒發展量表分析的結果，單核苷酸變異則利用口腔細胞萃取出的核酸作為分析樣本來源，以Axiom Genome-Wide TWB 2.0 Array Plate 做基因型鑑定，將通過品質管控的單核苷酸變異進行關聯分析和多基因風險分數的計算，計算出的多基因風險分數會進一步以線性回歸分析其預測動作及心智發展軌跡的能力。 結果： 共370 位同時具有基因資料和發展分數的早產兒納入分析，其中5.7%的動作發展軌跡為持續遲緩、26.8%是逐漸惡化、61.6%是穩定正常和5.9%是高於平均，3.2%的心智發展軌跡為持續遲緩、30.5%是逐漸惡化和66.2%是穩定正常。本研究並未從關聯性分析找出具有統計意義的單核苷酸變異和發展軌跡相關，但較高的出生體重基因風險分數和較差的動作發展軌跡存在正相關，在動作發展較差的組別，其平均出生體重基因風險分數為0.000221，於在動作發展相較正常的組別，其平均出生體重基因風險分數為0.000217；注意力不足過動症基因風險分數也和動作發展軌跡相關，但動作發展較差的組別，其注意力不足過動症基因風險分數也較低，動作發展較差的組別，平均出生體重基因風險分數為-0.001270，動作發展相較正常的組別，其平均出生體重基因風險分數為-0.001243。 結論： 本研究初步結果顯示以出生體重計算出的基因風險分數，可以用來預測及低體重早產兒日後的動作發展，進而幫助辨識出高風險族群以提供早期發展介入治療。除此之外，早產兒的動作發展也和注意力不足過動症有部分共同的基因背景影響，此結果可呼應臨床注意力不足過動症的孩童早期發展的不同。未來將利用基因補值的方式納入外部已知的參照基因型，以更完整的基因資料提供更穩健的早產兒發展及基因背景的關聯性。
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背景 使用抗精神病藥治療思覺失調症患者的一個主要挑戰是服藥不遵從。儘管長效針劑抗精神病藥物（以下簡稱長效針劑）已被證明具有更高的服藥遵從性，但在臨床實務中長效針劑並未被視為前線的用藥，且對其有效性的評估也易受到選擇性偏誤的影響。在最近一個在台灣首次入院思覺失調症患者世代中應用分層個體內 Cox擴展風險模型比較有效性的分析中，發現首次入院且出院後使用長效針劑對於預防再住院比使用口服抗精神病藥物更具有顯著效果。而尚不清楚的是，在第一次住院期間便使用長效針劑治療對於預防再住院方面是否也具有這種優勢。因此，本研究旨在比較台灣首次住院思覺失調症全國世代的患者在首次住院時便使用長效針劑治療對於降低再住院的有效性。而這些改善與臨床相關性也將被探索。 方法 本篇回溯性世代研究的患者來自國家健康保險研究資料庫中的精神科住院患者，納入標準為2004年至2017年期間發生首次精神科住院並在當次出院診斷中有思覺失調症或情感性思覺失調症診斷的患者。我們將這些患者依據首次住院期間以及出院後的治療分為三組：1）首次住院期間使用長效針劑且出院後未早期停藥；2）首次住院期間使用長效針劑但出院後早期停藥；3）僅使用口服抗精神病藥物。此外，我們回溯了入院前三年的抗精神病藥物處方記錄，以校正他們過去用藥經驗可能造成的干擾。我們使用Kaplan-Meier存活分析來估計精神科再住院風險。並且，由於變項可能不符合比例風險原則，我們同時使用了Cox比例風險模型和指數加速失效時間模型對潛在的干擾因素進行調整，分別估計出了再住院事件的調整風險比和調整時間比。 結果 在本研究納入的56211名首次住院思覺失調症患者中，3671名（6.5%）為使用長效針劑且未早期停藥組，5665名（10.1%）為使用長效針劑但早期停藥組，46875名（83.4%）則為僅接受口服抗精神病藥物組。以上三個暴露組的Kaplan-Meier存活曲線使用對數秩檢定後顯示有顯著差異（p < 0.0001），使用長效針劑且未早期停藥組的曲線高於僅接受口服抗精神病藥物組曲線，而使用長效針劑但早期停藥組的曲線低於僅接受口服抗精神病藥物組曲線。而與僅接受口服抗精神病藥物組相比，並調整性別、年齡、首次住院天數和過去抗精神病藥物用藥經驗後，使用長效針劑且未早期停藥組的調整風險比為0.88（95% CI：0.83-0.92）、使用長效針劑但早期停藥組的調整風險比為1.25（95% CI：1.21-1.30）；而相應的調整時間比分別為1.13（95% CI：1.07-1.18）和0.78（95% CI：0.75-0.81）。此結果在排除住院前使用過長效針劑治療的患者，以及改變中斷用藥的定義等敏感性分析中仍然相似。 結論 與首次住院期間僅使用口服抗精神病藥物治療相比，在此期間接受長效針劑治療且出院後未早期停藥的思覺失調症患者再住院風險降低12%，而住院期間接受長效針劑治療但早期停藥的患者再住院風險增加25%。我們的研究結果意味著促進長效針劑使用並預防早期中斷用藥對於降低思覺失調症患者的再住院風險具有重要意義。
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急性骨髓性白血病(Acute myeloid leukemia, AML)在各種成人血癌裡是發生率最高的白血病，以癌症整體存活狀況來看，急性骨髓性白血病患者存活率低，其標準治療策略是7+3方案，七天阿糖胞苷(Cytarabine)加上三天蒽環類藥物(Anthracycline)。然而「7+3」方案的密集誘導化療有時會造成患者身體負荷過重，特別在年長或嚴重共病的患者。到目前已有多種臨床試驗採用新型的藥物來進行治療，自2017年至今已有十種藥物獲得美國Food and Drug Administration (FDA)，包括Venetoclax及針對FLT3抑制劑, IDH1/2抑制劑等標靶藥物或其他新穎治療藥物運用於臨床試驗中。 大部分的標靶治療價格昂貴且未獲台灣FDA核准或不在台灣全民健康保險範圍內，因此本研究提供治療急性骨髓性白血病患者在透過各項分子檢測及標靶治療上的成本效益分析。基於決策分析建立模型，所建構之馬可夫模型 (Markov Model) 提供量性決策分析，並考慮決策過程中的多項不確定因素，評估相較於「7+3」方案治療，使用標靶治療或者利用危險分層對高風險族群之標靶治療結合中低風險族群之「7+3」方案之精準方案的成本效益分析。效益部分利用新治療和「7+3」方案治療患者所得的生活品質調整後生命年(Quality-adjusted life year, QALY)進行估計；成本部分包括基因檢測、治療及住院等等。 本研究利用臺灣本土參數所建構的成本效益分析得到標靶治療與精準治療策略相較於「7+3」方案治療的增量成本效益比(Incremental cost-effectiveness ratio, ICER) ，亦即當每多增加一單位的生活品質調整生命年時將會分別需要9,696美元及11,334美元，低於2021年3倍的國民人均生產毛額98,361美元，機率性成本效益分析顯示當願付成本超過7500美元時精準策略為最具成本效益的抉擇，當願付成本超過7500美元時，標靶治療為最可能具成本效益之策略。以美國情境進行分析時，65歲男性標靶治療比上「7+3」方案治療的ICER為 65,628美元，金額小於付費意願(Willingness to pay, WTP)閥值98,361 美元，因此標靶治療對急性骨髓性白血病患者來說是一種具有成本效益的選擇。