臺灣大學生醫電子與資訊學研究所學位論文
國立臺灣大學,正常發行
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由於抗生素藥物的進步，慢性非傳染性疾病已逐漸取代傳染病成為全球各地的主要死因。由於慢性疾病的本質上緩慢進展的特性使然，慢性非傳染性疾病和其相關的治療可以和傳染病產生長期的複雜的交互作用。若欲研究此交互作用，需要觀察很大的母群體，進行長時間的追蹤，受限於研究資源而不可行。以全球性的觀點切入，肺結核病是所有的傳染性疾病中造成最多死亡的重要疾病，在台灣也是重要的公衛議題。 台灣的全民健保是強制性的社會健康保險，納入全國超過96%的人口，自1996年實施以來，全面性的涵蓋所有的醫療照護。全民健保研究資料庫包含了全民健保歷年來所累積的健康資訊，經國家衛生研究院匯整後發行，非常適合用來研究慢性疾病間的交互作用。但是全民健保研究資料庫僅包含診斷碼和記帳資料，要在此資料庫中標定特定疾病診斷，需要特殊的方法以增加診斷的特異性和敏感性。本計劃建立了一個研究平台，可以提供臨床專家和資訊科技專家共同合作並有效率的溝通，我們應用此研究平台開發出臨床上重要的慢性疾病如慢性阻塞性肺病、糖尿病、肺結核以及相關共病的標定條件，並客觀量化相關的治療，進行時間相依的統計分析。 我們使用本研究平台，分析肺結核及其治療如何影響慢性阻塞性肺病的風險、慢性阻塞性肺病的治療藥物、以及糖尿病治療的醫囑遵從性對感染肺結核風險的影響，結果有重要的臨床發現，顯示本研究平台有很好的前曕性和效益。未來我們將再結合更多臨床領域的專家，擴展研究的範疇，進一步分析例如結核病復發的風險、公衛政策的效益評估、以及臨床工作人員院內曝觸結核感染等議題，使健保健康資訊的應用達到更大的研究效益。
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東方果實蠅（Bactrocra dorsalis）是危害世界各地經濟作物的主要害蟲之一，其抗藥性是一項亟待解決的問題。目前被發表出來、和抗藥性相關的基因如AChE、GSTs、COEs 和P450s 都和基因突變有關。為了調查基因突變和抗藥性的相關性，本研究設計了一項方法，企圖找出與抗藥性相關的點突變，並對這些點突變做定性分析。 本研究所用到的樣本包含一個感性品系、三個抗性品系（分別抗福木松、芬殺 松和納乃得）和三個復性品系（福木松、芬殺松和納乃得）。樣本經過定序以後，再透過VelVet 和Oases 軟體做序列組裝。利用blastx 將組裝好的isotigs 和黃果蠅（Drosophila melanogaster）蛋白質序列做序列比對，找出每個isotig 所比對到的黃果蠅蛋白質序列，作為其同源基因（homologous gene）。接著對於每個殺蟲劑實驗組，透過多重序列比對（multiple sequence alignment）比較同源基因中的感性、抗性和復性isotigs。結果顯示，總共有26 個感性isotigs，在三種殺蟲劑實驗組中都可以找到發生在同一位置的點突變，這些點突變很有可能和抗藥性有關。針對這26 個感性isotigs 做四種特性分析：突變頻率、突變位置是否在蛋白質表面、基因表現量和跨物種保留性，以探討突變和抗藥性的相關性。突變頻率分析顯示了這些突變確實存在，例如抗性isotig 具有較高的抗性品系read 回貼數、但是感性isotig 和復性isotig 則具有較低的抗性品系read 回貼數。在蛋白質表面發生的突變很可能和殺蟲劑分子結合有關。如果具有點突變的isotigs 在基因表現上產生調控（正調控或負調控），它們很可能和殺蟲劑代謝有關。此外，本研究也利用了黃果蠅的AChE、GSTs、COEs 和P450s 相關基因來驗證點突變，結果顯示東方果實蠅的基因在這幾個分類，皆有為數不少的基因具有點突變。最後，透過資料庫的建立，提供友善的使用介面方便存取本篇研究的結果，將有助於後續應用。
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歸因於生物科技的純熟，現今生物研究多使用高通量偵測儀器來測量基因體表現量，如何分析遽增的高通量基因資料是一個重要的課題，而傳統的單基因分析方式已不敷需求使用，基因群的分析方法取而代之，成為探討生物機制的重要分析方法，不但能有更高的穩定性，同時也可以更有效率的將生物知識與基因體資料緊密連結，來滿足資料分析的需求。這篇論文中，我們利用基因群分類資料庫，來建置兩個系統分析以下議題作為應用:一、分析藥物反應。 二、分析微核醣核酸的調控作用。 第一個應用中，了解藥物反應是設計藥物的核心問題，但設計開發新的藥物不但費時更要花費巨額金錢，為此，舊藥新用提供了一個契機，加速藥物開發的過程並減少花費，但即便前人的研究成果利用單基因方式分析高通量基因資料，找到可能有新的處方的藥物，而作用機制仍然無法解釋，所以我們提出了一個分析系統，來建置藥物與癌症相關基因群的網絡，以乳癌為例，透過基因群分析藥物反應與病人的存活分析，藥物的資料來自CMAP (Connectivity Map) 資料庫，而病人的資料來自GEO (Gene Expression Omnibus)，將病人的表現量資料使用回歸存活分析 (Cox regression)，找出與病人死亡風險相關的基因群，再透過連結與死亡因素相關的基因群及其作用相關藥物，最後找出162種可能的候選藥物與172個存活相關的基因群相連，並舉一個幹細胞相關的基因群研究為例，展示所分析的6種藥物可能調控其表現，而該基因群的表現經研究發現與乳癌生成有關聯，可望找到治療乳癌的候選藥物的目的。 微核醣核酸已被證實其調控基因表現與疾病相關的重要性，以互補配對的機制影響基因的表現，由演算法估算可能影響的基因高達人類三分之一的基因體，已證實當中可能對腫瘤及癌症生成造成影響，然而其實際的調控作用仍然需要更深入的研究探討，缺少有效率的方式來分析微核醣核酸表現資料，所以我們設計了一個以基因群為架構的分析系統，透過矩陣運算，將微核醣核酸的調控投影到生物的作用途徑上，經由一個微核醣核酸與基因的連結矩陣，反映互補配對的機率，再將其受調控的基因投影至含有基因調控的生物途徑矩陣上，最後反映出微核醣核酸對生物途徑的調控作用，以肝母細胞瘤的病人為例，利用該病人的微核醣核酸表現資料，分析出與Wnt相關的生物途徑，該途徑也在前人的研究中發現與該疾病的高度相關，除此之外也找到其他的相關途徑可能對其疾病造成的影響，對比於以往的研究，單獨探討單一微核醣核酸的作用機制，我們所提供的系統能夠有效地分析數個微核醣核酸交互作用後在生物途徑上的作用程度。 我們所提供的系統，能有效分析基因體資料在生物功能上的可能作用機制，除此之外也保有相當高的彈性，藥物反應可以應用在不同的疾病，而微核醣核酸的分系系統，可以透過不同的矩陣代入，來提升整體的效能。
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臨床上，腦血流量被視為是在腦血管意外預防和治療上的重要指標。由於大腦血流是由頸動脈攜帶至腦部，我們有機會藉由量測頸部表面的壓力值來監測腦血流量。由理論觀點出發，腦血流量與表面壓力之間的關係可由納維斯托克斯方程式(Navier-Stokes equation)和拉梅問題(Lame problem)推導之壓力轉換函數描述。但在轉換函數中並未考慮到人體頸部組織為具有黏彈性質的材料，而是將組織假設為完全彈性體。因此為能夠提升此轉換函數的正確性，我們期待藉由測量材料的黏彈性質資訊進而修正此函數。 近年來黏彈性質的測量常使用於對病變組織如乳癌和肝纖維化的診斷，在此研究中我們使用超音速剪力影像(Supersonic shear imaging)作為測量黏彈性質的方法。選用此方法的原因在於其能夠即時以非侵入性的方式提供定量的資訊。研究中使用了不同材料的仿體進行測量。結果顯示我們能夠得到定量的彈性資訊以及定性的黏滯性資訊。而在非均勻仿體的實驗中，二維的黏彈性質資訊能分辨出硬塊與背景仿體的差別性。 在驗證血流監測方法的理論上，因從拉梅問題的推導中得知壓力轉換函數可由位移轉換函數驗證。我們利用都普勒超音波的方法測量血管仿體的液體流速及仿體位移。由都普勒超音波測量的液體流速此處視為是實際流速，並將其與由納維斯托克斯方程式得到之流速訊號作比較。位移訊號之實驗結果與理論之位移轉換函數呈現高度匹配性。而流速部分在值之大小與波形部分存在因實作方法及參數的近似而造成的差異。實驗之結果顯示了此種測量血流方法的可能性。
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近年來地球暖化以及能源問題逐漸被重視，大量的碳元素被儲存在石化燃料中，近年來人口成長及能源大量的運用，將這一些碳元素再一次地釋放到大氣中，被認為是可能造成全球暖化的因素之一。在能源方面開始尋找替代石化燃料的解決方案：風力、水力、潮汐、地熱以及太陽能等等。植物光合作用所使用的蛋白質複合體光系統一(Photosystem I, PSI)與光系統二(Photosystem II, PSII)具有接近100%的光電轉換效率。本論文採用植物擷取光能蛋白質光系統二(Photosystem II, PSII)作為擷取光能的材料使用，為了達成增加元件使用壽命的目的，本文針對元件結構上做兩個方向的研究：溶液狀態PSII(Solution-State PSII)元件與乾燥狀態PSII(Solid-State PSII)元件。 為了驗證本論文欲達到的目的，兩種元件均製作完成且經過實驗上的驗證。溶液狀態PSII(Solution-State PSII)元件能針對不同光強度與閃爍頻率變化上產生與過去文獻相對應的光電流反應；進而驗證乾燥狀態PSII(Solid-State PSII)元件也能在不同光強度與閃爍頻率上產生光電流反應。由這兩種類型元件的結果可知，本論文的實驗結果證實了植物擷取光能蛋白質光系統二(Photosystem II, PSII)具有成為擷取光能元件材料的潛力。
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癲癇是一種常見的慢性神經疾病，並且會有不定時的發作情形。由於腦波圖 (Electroencephalogram)訊號在癲癇的診斷上扮演重要的角色。因此，雖然多頻道的腦波圖比單頻道的腦波圖有著更多的資訊以及空間解析度，但是傳統的腦波訊號分析卻缺乏多頻道的演算法。基於腦波多頻道的大量資料運算，因此我們在本篇論文提出了一個雲端架構的多頻道腦波之癲癇分析系統 (EAS)。在訊號分析上，我們同時考慮單極點訊號 (Unipolar)和雙極點訊號 (Bipolar)以抽取特徵，其中包含近似熵 (Approximate Entropy)以及訊號統計數值。同時，我們也採用基因演算法 (Genetic Algorithm)做特徵排序，最後再利用支持向量機 (Support Vector Machines)以及後棘波 (Spike)比對濾波器來辨識腦波訊號。實驗結果顯示，臨床資料II的棘波 (Spike)辨識率是86.69%，而發作 (Seizure)的辨識率是99.77%。同時利用臨床資料II所訓練的模型來偵測臨床資料III也可以得到91.18%的棘波 (Spike) 辨識率以及99.22%的發作 (Seizure) 辨識率。因此，我們建立了一個可靠地、及時地以及完整地 (包含醫療資訊以及訊號處理技術)棘波和發作的多頻道腦波偵測系統。
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細胞在生物體內的生長發育、分化和移動除了受到生物化學刺激之外，物理性刺激如細胞外基質硬度以及滲透壓亦對細胞行為有很大影響。在我們的實驗當中，我們將H9C2肌肉母細胞培養在不同硬度細胞外基質上並且分成對照組和水壓組來探討此肌肉母細胞同時受細胞外基質軟硬度和靜水壓的刺激對細胞分化和細胞型態的影響。另一方面，我們也探討T細胞在二維和三維細胞培養環境微流道中在均勻和梯度滲透壓的情況下，細胞的遷移是否會受到影響。 我們使用聚丙烯醯胺(Polyacrylamide, PA)水膠來當作細胞外基質材料，因為PA水膠的硬度能夠透過調配不同比例的acrylamide 和bis-acrylamide 來製作出不同軟硬度的水膠。H9C2細胞培養於蛋白質fibronectin 附著的水膠表面再分成控制組和10公分靜水壓組並培養48小時後，觀測細胞分化採轉譯因子MyoD表現量和細胞型態。實驗結果顯示，MyoD的表現量在水壓組皆高於控制組，而細胞面積在經過水壓刺激後亦會較控制組來的大，但細胞長寬比則較無明顯差異。因此，靜水壓可能為促進H9C2細胞分化和增加細胞面積的其中一種刺激因素。 在細胞遷移實驗方面，我們將T細胞培養於三種不同滲透壓培養液內(260、337、以及415 mOsm)並計算細胞移動速度。初步實驗結果顯示T細胞在低滲透壓的細胞培養液中，其移動速度會較慢。此外，我們亦製作出兩種微流道來產生滲透壓梯度以觀察T細胞是否會受到滲透壓梯度刺激而影響細胞遷移行為。此兩種裝置分別為二維細胞培養環境的agarose-based微流道和三維細胞培養環境的collagen-filled微流道。滲透壓梯度於三維細胞培養環境微流道能產生約0.031mM/μm的滲透壓梯度，而T細胞在這兩種流道裝置內分別給予均勻和梯度滲透壓環境來觀察細胞的遷移行為。在有滲透壓濃度梯度的環境中並無觀察到細胞會有特定的遷移趨向性。
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分子影像在未來個人化醫療扮演診斷的重要角色，而核磁共振中之化學位移影像正提供非侵入式的方法來獲取代謝物在不同組織上之分佈與含量，在大腦疾病上之應用可提供不同代謝物與疾病之間的訊息，對於發病機制及治療成效評估是舉足輕重的一項工具。 多形性神經膠母細胞瘤(GlioBlastoma Multiforme，GBM)在腦癌中為侵襲性高以及成長快速之癌細胞，也因此是高度惡性的腦癌，並且也是腦瘤中的最大宗。治療計畫與療效評估與其癌細胞的生理特性、機制以及狀態有緊密的關係，化學位移影像提供各種代謝物在大腦中的分布，此技術可用以觀察組織生理特性與狀態，進一步得到關鍵的訊息。 本論文目的為建立化學位移影像之實驗標準化流程，並且將之應用在多形性神經膠母細胞瘤之動物模型。將C6神經膠質瘤植入大鼠鼠腦紋狀體，利用化學位移影像以及活體磁振頻譜觀察神經膠質瘤與其正常對側組織之代謝物，並且比較其之間生理狀態之差異。從實驗結果可以得知，在C6神經膠質瘤可以觀察到正常神經元細胞死亡，腫瘤細胞快速生長及代謝活性增加，腫瘤中心區域缺氧。 總結本實驗所建立起之CSI可以將代謝物分佈影像化，從結果可得知化學位移影像具有定量腫瘤組織代謝物組成之潛力，但惟其冗長掃描時間以及其低空間解析度仍有相當大的改進空間，所以未來將針對上述兩者的問題，將在脈衝序列以及後處理的方面上改善化學位移影像技術。
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病變發展過程中，組織內自體螢光物質如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Reduced nicotinamide adenine dinucleotide)、黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinucleotide)、膠原蛋白(collagen)等因為病理結構及代謝不同，而使得其放出自體螢光強度改變，可望藉由此資訊判別癌前病變組織及正常組織。然而由於組織內散射及吸收的特性，使得量測到的螢光強度受影響且光譜變形，於分析上較為困難。本研究建立雙層組織模型，假設組織包含鱗狀上皮細胞(squamous epithelium)及下層基底層(stroma)，以及設計光纖角度並且利用多根偵測光纖分析光譜於空間上的資訊，進而使得光纖具有深度選擇偵測能力。利用施光偉同學所建構之高光譜影像系統量測仿體漫反射光譜及螢光光譜強度分佈，並藉由反向漫反射光譜擬合工具萃取仿體的吸收係數及散射係數，期望未來能運用於量測人體組織之螢光光譜，將萃取出的光學參數套用於蒙地卡羅演算法分析量測到的自體螢光光譜，使其還原成組織內生性螢光光譜(intrinsic fluorescence spectroscopy)，為臨床光譜診斷工具開發的評估。於漫反射仿體實驗之設計，利用聚苯乙烯小球(polystyrene)及血紅蛋白製作單層仿體及雙層仿體。本研究於漫反射仿體量測實驗分別利用垂直光纖及斜角光纖量測，並評估兩者之靈敏度及光學參數萃取的準確度。液態仿體量測結果，兩種光纖量測實驗光譜與理論光譜於400nm-700nm整體方均根誤差約為7%以內，顯示移動式高光譜影像系統量測漫反射光譜是可靠且穩定；雙層仿體漫反射量測結果：垂直光纖量測於450nm-700nm波段實驗與理論方均根誤差約為6%；利用資料庫萃取仿體光學參數誤差約25%，以反向光譜擬合工具萃取光學參數誤差皆在15%以內。斜角光纖量測雙層仿體漫反射光譜之結果，於450nm-700nm實驗與理論方均根誤差為14%，利用資料庫萃取光學參數整體平均誤差約23%。顯示雖斜角光纖量測漫反射光譜誤差約為垂直光纖的兩倍，然利用資料庫萃取光學參數的整體結果略佳，表示斜角光纖可能對於光學參數的變化較為靈敏。此外，本研究利用蒙地卡羅演算法模擬螢光的過程，並量測仿體螢光光譜，評估模擬方法與實驗上擬合的準確度。於仿體設計上，利用小球及Rhodamine B為材料，利用405nm雷射作為激發光源。本研究液態仿體其實驗值與理論值結果於放光波段方均根誤差約10%，表示此模擬方法能作為螢光光譜擬合工具。