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利用不同變異基因點位資訊去預測相關遺傳疾病嚴重程度評分

疾病嚴重程度評分，是判斷變異點位致病性的其中一個重要的依據，大多數的遺傳性疾病會呈現不同的嚴重程度，也就是遺傳疾病症狀其基因變異所表現的輕重層級的分別，若以變異點位的資訊去預測這些由於遺傳導致的疾病嚴重程度給出評分，這個資訊可以增加醫生診斷的正確率，更進一步可以對於不同疾病的嚴重程度選擇合適的治療的方法。儘管目前台大醫院基因學部已經有一套基於規則的計算疾病嚴重程度的評分方法，但在計算非致病性的基因變異的準確度並不足夠，且對於插入、缺失、置換的變異無法進行預測。在此篇研究中，我針對三種不同的變異種類分別蒐集了三組訓練的數據集，包含導致嚴重症狀的致病變異和不嚴重或無症狀的良性變異，使用六種機器學習的演算方法，各別訓練出對應的模型，嘗試找出最合適的演算法。其中以隨機森林的模型與XGB模型的準確率最高，經過驗證資料後的準確度可以穩定達到約87%，整體上比現在使用的方法提高5%，其中以預測不嚴重或無症狀的良性變異進步最多，可以使原本37%被預測錯誤的良性變異，大幅降低致12%。此次研究的預測模型已經寫成工具可以做使用，若有病人的基因資料，可以使用此工具直接進行嚴重程度評分的預測任務，其嚴重程度評分結果可以縮短變異判讀的時間，提高了醫生跟基因研究人員的效率跟準確率。

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基於語境化語言模型與規則庫之ICD-10編碼系統

背景: 中央健康保險署要求特約醫療院所於2016年起用 ICD-10-CM/PCS編碼作為給付依據，然而目前的編碼作業透過專業疾病分類人員花費大量時間與精力解讀和分析病歷內容及診斷，以確保每件病歷疾病分類編碼的正確性。 目標: 本篇研究的目標是希望透過語境化語言模型與規則庫建構一個ICD-10 AI輔助系統，以提升編碼的時效性與正確性，透過歸入正確的DRG落點，取得醫療院所應有的醫務收入。 方法: 本篇研究中，我們使用亞東醫院的出院病摘資料並透過資料探勘與自然語言處裡的技術 (包含 Word2Vec, XLNet, BERT, AttentionXLM) 於深度學習網路中以實現 ICD-10 的自動編碼。並透過實務上與疾分師討論所建立的規則庫來優化原本的語境化語言模型。 結果: 在各個實驗結果中發現，語境化語言模型在多標籤分類任務中的表現的確比非語境化語言模型來的好，其中以BioBERT分類模型搭配資料探勘與規則庫的優化在 ICD-10-CM 與 ICD-10-PCS 的編碼上達到最好的結果 (F1-Score 0.77 與 0.69)。 結論: 在模型與系統的驗證上，透過亞東醫院疾分師的實際參與實驗，我們比較了沒有提供AI預測編碼與有提供AI預測編碼的編碼時間與一致性，並與成對的樣本進行了分析，結果顯示有提供預測的ICD代碼可以將疾分師的平均F1從中位數從0.832提高到0.922 （P < 0.05），但沒有減少其平均編碼時間（P = 0.64）。這些模型上的改變與規則庫的優化都會在未來持續於本ICD-10 的網頁服務中，以提供所有的 ICD-10 使用者自動編碼及訓練的服務。 關鍵詞: 自然語言處理、深度學習、多標籤分任務、語境化語言模型、規則庫、國際疾病分類標準

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藉由機器學習模型的組合預測加護病房重症患者的臨床結果

背景：儘管已經從大量患者中收集數據進行統計分析開發出各種預測評分系統了，但是預測加護病房患者的臨床預後仍然是一個重要而艱鉅的挑戰。近年來，隨著機器學習技術的發展，各種演算法都提供了更強大的模型推斷能力並且已被用於分析此類數據。 目的：本研究旨在通過結合三種機器學習模型，採用三步策略來提高重症患者對於死亡率預測的靈敏度和精確率，並將入住ICU的住院天數分為四類，以使用分類模型來預測結果而非使用典型的回歸模型。 方法：從NTUH CORE資料庫中提取了4,228名重症成人患者。在死亡率模型中，資料經過前處理後使用完整資料及平衡資料經由七種機器學習算法訓練。選擇了三種具有最高靈敏度，中等精確率和最高精確率的模型。在住院天數分類模型中，我們分析了住院天數在整個資料中的分佈，並將天數分為四種類別進行標記。然後，通過機器學習的多類預測，獲得這四種類別的結果和相應的預測概率。 結果：在死亡率模型中，使用最高靈敏度模型將測試資料集中843名患者中的588名分類為低度風險組，死亡率為2.6％（95％CI，1.4至4.2％），其他255名患者則往下進行下一步的預測。經過中等精確率和最高精確率模型進行處理之後，這255名患者被進一步分為具有死亡率的中度風險組（210名患者），中高度風險組（26名患者）和調整後的高風險組（19名患者），死亡率分別為29％（95％CI，23至35.7％）、73.1％（95％CI，52.2至88.4％）和94.7％（95％CI，74至99.9％）。在住院天數分類模型中，F1-score為0.604，並且住院天數小於7天的患者的比大於7天的有更好的表現。 結論：這項研究表明，通過結合最高靈敏度，中等精確率和最高精確率三種模型，三步策略過程提高了重症患者30天死亡率的可預測性。

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寬頻近紅外光譜與功能性磁振造影量測前額葉血液反應訊號進行比對分析

功能性近紅外光譜 (function near infrared spectroscopy，fNIRS)是一種新興的功能性腦成像方法。利用光學原理進行非侵入性之偵測，同時能保留測試對象的自由活動。其中連續波系統是造價最低廉的 fNIRS 系統，利用多個光源和偵測器陣列以及專門的重建算法，可計算腦部血氧變化並以變化的區域重建3D腦部功能性影像[1]。此方法稱為Diffuse Optical Tomography (DOT)。另外，利用磁振造影（Magnetic Resonance Imaging，MRI）的方式則能獲得大腦之結構性影像。 經顱紅外光刺激(transcranial infrared light stimulation, TILS)在人體實驗上[2-3]，可以增加專注力與短期記憶，因此，TILS應用於延緩失智症的治療上極有潛力。在TILS療程中，神經細胞自身代謝的變化，除了會反映在帶氧血紅素(oxygenated hemoglobin, HbO) 濃度相對變化(Δ [HbO])、去氧血紅素(deoxygenated hemoglobin, HbR) 濃度相對變化(Δ [HbR])，本身療效同時也會反映在受試者的認知改善上[4]。 本研究旨在建立fNIRS作為臨床應用及評估復健成效的工具，除了確定血氧濃度變化和活化區域的相關性外，亦藉fMRI提供之資訊準確定位，得到可靠之生理參數與資訊，以驗證硬體系統的穩定度以及光照治療對於認知測試的影響。 受試者為於20至80歲之間無腦疾病的健康受試者，經由延遲匹配任務(Delayed-matching to Sample, DMS)進行研究，fNIRS以及MRI訊號會分別使用Homer3和SPM12等分析軟體進行處理。其中，上述健康受試者於相隔一週進行之光譜量測實驗中，會在每一週單日試驗中的期間進行TILS光照治療，以監測是否對受試者未照光前的血氧濃度變化產生影響。未來進一步擴充硬體系統進行臨床試驗驗證其功效，以解決目前逐漸高齡化社會常見的腦部退化疾病或者輕微中風導致缺氧產生的腦部損傷，達到改善增進生活品質的目標。

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利用粒線體顯微影像進行粒線體網路分析及電腦模擬

粒線體作為與細胞代謝、能量及生命週期均息息相關的胞器，在細胞中會不斷地透過融合、分裂、再生、自噬、移動等動態行為來調整其型態及維持生理功能，以因應不同的環境條件及外在壓力。在本篇論文中，我們透過共軛焦螢光顯微鏡觀察INS-1以及PANC-1細胞的粒線體在不同的葡萄糖濃度環境以及藥物環境下的型態變化，並透過調整自參考論文中的影像分析方法來分析2D及3D的粒線體螢光影像以取得量化的指標，進而判斷粒線體在不同條件下的網路型態及動態平衡。 接著，為了進一步利用影像分析的結果以取得粒線體融合以及分裂速率的相關參數，我們採用並調整文獻中的粒線體網路模型，利用基因演算法搜尋「尖端對尖端」、「尖端對側邊」這兩種粒線體融合分裂模式的速率參數，並比較這些參數在細胞環境改變下呈現的趨勢。同時，我們也針對固有的粒線體網路模型進行改良，使之成為擁有再生、自噬及相對位置等反應及資訊的代理人模型，以模擬並視覺化粒線體的動態網路。 結果顯示，INS-1細胞在藥物FCCP作用、葡萄糖缺乏以及過高的情況下，於顯微影像中呈現較為破碎的粒線體型態，並在粒線體網路模型中擁有較低的融合速率。綜觀而言，這篇論文提供了包含細胞實驗、影像分析以及電腦模型的整合流程方法，使粒線體動態行為的研究更為有效率及便利。

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組織學影像與質譜影像之自動化對準網頁服務與應用

質譜影像是能同時研究多種感興趣分子之空間分布的強大工具。質譜影像經常與其他成像技術結合使用進而擴展其適用性。對於多模態成像資料的資料融合，對準是關鍵的步驟。質譜影像與其他成像技術之間的對準經常是通過組織學間接達成的。目前，質譜影像與組織學之間的對準大多是通過手動或半自動操作來進行。本論文的第一部分，我們建構了一個用於在質譜影像和組織學之間自動對準的網頁服務。在使用來自五項不同研究的二十七個樣本資料進行的性能評估中，大多數對準是有效的且沒有明顯偏移。 思覺失調症是一種主要的精神性腦部疾病，在全球範圍內的終生患病率約為1%，但思覺失調症的神經生物學機制和病因錯綜複雜且仍然不明確。本論文的第二部分，以三維質譜影像的方式對思覺失調症風險小鼠模型的腦部和野生型小鼠的腦部進行了分析。在這裡，我們主要針對海馬迴進行分析。我們發現在思覺失調症風險小鼠模型的背側海馬迴區域中數種代謝物顯著增加，包含脂肪酸、溶血磷脂、磷脂。其中一些代謝物在以前的文獻中已被發現可能與炎症有關聯。

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共時無色相差雙色單分子定位顯微技術之設計與實驗

單分子定位顯微鏡 (SMLM) 技術的最新發展使研究人員能夠在納米尺度上研究大分子結構。超分辨率技術的分辨率通過有效地銳化點擴散函數打破了光學顯微鏡的衍射極限。 單分子定位顯微鏡在眾多超解析方法中實現了十至二十納米的卓越分辨率，並從包含數十萬個定位的點雲數據集重建了不受到衍射限制的超解析影像。能夠對蛋白質進行共定位分析的多色光學顯微分析對研究者來說至關重要。儘管已經有許多用於多色成像的方法被提出，但其中大多數都需要多個激發波長和收光波段，通過連續採集或光譜分解。 目前尚未有技術可以在單一激發波長和收光波段，同時獲得多色的無色像差超解析影像。本研究提出了一種基於dSTORM（direct stochastic optical reconstruction microscopy）上的共時雙色成像策略，具有單個收光波段，可最效地減少色像差。本研究闡述了 Alexa fluor 647 和 ATTO647N 的光動力學，並開發了一種數據驅動的螢光染料分辨方法。此外，這種方法可以被應用於任何 dSTORM 成像系統，而無需額外的光學組件來分離重疊光譜內的螢光團。

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基於數學統計運算分析及圖像化界面腦波分析工具應用於腦中風之腦波在經顱磁刺激後其健側與患側中運動閾值與經顱磁刺激誘發電位間關係探討與分析

腦中風是一種由各項原因使腦部組織缺血引發的疾病，因為腦中風發生在中樞神經系統，這容易導致各類像認知障礙、尿失禁、運動障礙等後遺症，目前腦中風與其後遺症已成為全球人類主要的死亡或殘疾原因之一，所造成的生活成本也強烈影響患者、家屬與其他相關人員的生活質量，因此如何預防、診斷、治療中風，及對腦中風患者的復健與照護已成為全球專注的重要議題，目前中風的治療方式有藥物、手術與經顱磁刺激等，其中經顱磁刺激在中風治療上有非侵入式，無痛且有效等優點，但目前臨床上缺乏可行的生物標的診斷與評估腦中風患者的嚴重程度與癒後反應，本次研究我們假設經顱磁刺激誘發電位與其組成具有成為臨床上中風診斷與評估之生物標的潛力，同時該電位和根據經顱磁刺激的運動閾值所設定的刺激強度有關，為了證明這點，本研究招募了31位單側腦中風患者並分別在患者兩側半球上進行臨床經顱磁刺激實驗，同時蒐集實驗進行時患者的腦電波數據，然後分析以取得經顱磁刺激誘發電位組成之振幅，並將該振幅與經顱磁刺激運動閾值一起進行相關性分析，我們從結果中得知不管在病人的健康半球或患病半球中，經顱磁刺激誘發電位組成振幅與經顱磁刺激運動閾值間都呈負相關，表示在兩側半球中較高的經顱磁刺激運動閾值出現時，經顱磁刺激誘發電位組成振幅較低，根據相關研究推測，由於中風後健康半球的代償性作用會阻礙患者治療後的患病半球恢復，因此在健康半球中高運動閾值時低誘發電位組成振幅存在，代表癒後反應良好，但該現象出現在患病半球時代表該半球恢復狀態較差，屬於不良癒後反應，最後，由於在兩側半球中，二者之間呈現負相關，意味著兩者有明確相關性，代表經顱磁刺激誘發電位與其組成有潛力成為臨床上中風診斷與評估之生物標的。

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雷奈酸鍶與聚乙烯亞胺-聚吡咯奈米顆粒結合甲基纖維素水凝膠局部應用於類風濕性關節炎動物模型

本研究目的是探索光熱效應下所產生相互作用的多孔結構聚合物水凝膠對類風溼性關節炎(Rheumatoid arthritis, RA)的影響。類風溼性關節炎為自體免疫疾病，主要致病機轉是自體免疫系統主動攻擊身上的關節滑膜進而造成關節傷害。雷奈酸鍶(Strontiun ranelate, SrR)是一種口服抗骨質疏鬆藥物，具有雙重生物效果可以抑制骨吸收並促進骨生成。當雷奈酸鍶被製作成奈米化，可以增加表面積並提高吸收效率。聚乙烯亞胺聚吡咯(Polyethylenimine-Polypyrrole, PEI-PPY)聚合物具有光熱效應特性，在近紅外線 (Near Infra-red, NIR)刺激下可以產生熱能。新型非侵入性近紅外線具有優良的光熱轉換效應，可以利用熱能改變水膠物理及化學特性，此將協助奈米藥物在體內細胞間的移動，除此之外，熱能也會刺激局部血液循環協助將局部發炎物移除。文獻指出口服雷奈酸鍶不只可以抑制類風濕性關節炎症狀。口服雷奈酸鍶亦可以減緩退化性關節炎症狀。在此項研究中，我們製作具有光熱效應的雷奈酸鍶奈米粒子，包覆在新型態光熱溫感性水膠以利於局部應用於類風溼性關節炎治療。首先我們先以多種檢測方式測量此水膠聚合物的物理化學特性，並分別於體內及體外證實此水膠聚合物具有抗發炎作用。此外，我們再利用大鼠作先驅式類風溼性關節炎動物實驗，證實此水膠聚合物可以有效抑制類風溼性關節炎於大鼠膝關節，並為可吸收生物相容性無生物毒性聚合物。我們期望透過此研究可以開發出新型生物相容性水膠的應用於未來類風溼性關節炎治療方式。

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利用Simulink®檢測糖解作用模型之動態行為

糖解作用(Glycolysis)是生物體的核心代謝途徑，在文獻中有不少可以提供參考的數學模型，因此是用電腦程式建模與模擬較好呈現的一個生化途徑。本論文透過Simulink®建模和其他電腦建模方法做比較，並且也對不同的糖解數學模型做比較，探討糖解模型之間的相似度與相異度，並探討是否可以用糖解模型之模擬取代生物實驗。 此篇論文重製了兩篇不同團隊提出來的糖解模型(簡化糖解模型及完整糖解模型)，加以修改、比較及討論。針對簡化過後的模型和還未簡化的模型，去比較這兩者糖解模型行為模式的差異，雖然不同的模型所探討的代謝問題不一樣，但因為探討的主要對象和生化機制相同，其存在相同的部分代謝途徑可以作為比較的重點。 本論文的架構為利用Simulink®去實現糖解作用的數學模型，針對不同的模型去做參數上面的調整，比較簡化前後的差異，另外比較及說明Simulink®這個套件的優缺點，及所適合使用的模型類型。