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陽極氧化鋁基板製作侷限型表面電漿共振感測器進行表面電漿子耦合效應之研究

近幾年，表面電漿共振由於其免標定性、即時量測性以及增強光學訊號的特色，使其具有使用在生醫檢測領域的潛力。但目前遭遇的困難是表面電漿共振的感測器靈敏度不夠大，無法量測低濃度的生物分子。因此為了提升此感測器的靈敏度。我們利用電漿子耦合的原理，調整奈米金屬粒子的大小及間距，藉以研究電漿子耦合對於提升靈敏度的關係。為達成此項目的，本文提出了利用陽極氧化鋁製作表面電漿共振感測器的方法，利用陽極氧化鋁易於控制間距與孔徑大小的特性，製作各種間距/粒徑(G/D)比例不同的結構。而為了有效預測實驗結果，我們先模擬了 36 種不同參數的奈米金粒子，分為週期為 125nm、100nm、75nm、60nm 四組，並觀察其電場與光譜。透過模擬結果，我們成功應證了波峰位置與感測器的奈米金粒子G/D 比例呈現指數遞減的趨勢，且週期最大者(125nm)的組別在相同 G/D 比值中普遍擁有較好的性能表現。並進一步利用此一特性提升剝離式感測器靈敏度，成功量測樣品中濃度在 1.1~30μg/mL 之間的 C 反應蛋白(CRP)。並且，我們提出另一非剝離式的感測器架構，利用，期望可以有效解決陽極氧化鋁製程中，蒸鍍無法應用在大深寬比結構的限制。

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應用於無稀釋血漿分離及 C-反應蛋白電化學檢測之微流體平台

C-反應蛋白 (CRP) 是血漿中重要的發炎反應生物標記物，可用於診斷和監測心血管疾病 (CVD)，心血管疾病長年位居全球第一大死因，若開發出可以精確量測 CRP 的定點照護 (POC) 裝置將有助於 CVD 的早期診斷。過去雖有許多文獻皆致力於開發可以精確檢測 CRP 的生物感測器，然而若要應用在 POC 環境則必須整合全血處理功能與原位生物感測，但目前僅有少數生物感測器具有整合血漿萃取功能，且未應用於 CRP 檢測。因此，在本篇論文中我們開發了整合血漿分離與電化學 CRP 檢測的微型化微流體平台。微流道部分整合了重力沉降及膜過濾兩種方式來優化血漿分離的效果。感測器部分則採用免標定的電化學生物感測器來進行原位 CRP 檢測，並優化感測器修飾步驟和電解液處理，以提高感測靈敏度及再現性。此外，為了能符合 POC 的需求，此系統的各項模組被設計的更為靈活且高度整合，在微型化的同時也更容易組裝和替換各模組元件。為驗證可行性，本研究使用此微型化微流體平台成功在 7 分鐘內從 400 µL 全血中萃取出 100 µL 無稀釋血漿，並接著使用內嵌的電化學 (EC) 感測器檢測血漿中的 CRP，檢測範圍涵蓋了臨床 CRP 濃度範圍 100 ng/mL 至 10 µg/mL。另外，該 EC 感測器也成功檢測出 1 ng/mL 至 10 µg/mL 範圍內的 CRP。上述的結果證明此高度整合的微流體平台具備應用於 POC 診斷的潛力。

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基於人工智能的 ECG 演算法用於預測及定位經血管造影證實的冠狀動脈疾病

冠狀動脈疾病(coronary artery disease, CAD)是由供應心臟肌肉血液的血管 阻塞引起的一種心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)。據世界衛生組織 (World Health Organization, WHO)統計，心血管疾病是全球排名第一的死因， 心血管疾病的主要死因之一就是冠狀動脈阻塞引起的急性心肌梗塞(acute myocardial infarction, AMI)。 標準 12 導聯心電圖 (electrocardiography, ECG) 是最廣泛使用的心血管疾病檢 測方法之一，因為其便宜、非侵入性且快速，使其成為心臟內科初始檢查的標準。 此後，醫生會根據這些數據對患者進行適當的治療或更深入的檢查。以冠狀動脈 疾病診斷為例，要診斷和定位冠狀動脈疾病，必須先通過 12 導聯心電圖檢查，再 通過冠狀動脈造影進行確認。冠狀動脈造影又稱心導管手術，是一種侵入性且具 有風險的檢測方式。其他造影方式，如核醫心肌灌注掃描、單光子電腦斷層掃描、 心臟核磁振造影以及冠狀動脈電腦斷層造影，則是需要專門的醫療儀器才能進行， 成本相對高昂，且有輻射暴露的風險。 根據相關研究指出，受過專業訓練的醫師以上述造影方式檢測冠狀動脈疾病 的敏感性以及特異性大約落在 70~95%之間。因此可得知有部分非冠狀動脈疾病 患者需要承擔額外的侵入性檢查風險。而且，在冠狀動脈造影時，由於缺乏阻塞 位置的資訊醫生必須檢查所有冠狀動脈才能確定阻塞位置，此過程將不可避免地 提升風險。 為了解決以上的問題，我們提出了一種基於深度學習模型的基於人工智慧的 心電圖算法，用於預測和定位經血管造影證實的冠狀動脈疾病。我們還構建了一 個用於數據預處理的圖形化使用者界面 (graphical user interface, GUI) 工具。此工 具可以將病人的 ECG 報告轉換為一維時間序列形式或二維圖像形式。藉此醫院的 ECG 報告就可以轉化為人工智能計算的數據，並為醫院發展人工智能技術提供一 個重要的利器。

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使用可穿戴設備資料、空氣品質資料和臨床評估資料 的大腸癌術後恢復機器學習預測模型

背景：隨著醫學技術的進步，微創手術因為其傷口較小、住院時間較短，已漸漸取代傳統手術成為大腸癌的主要治療方式。而如何在此基礎上去進一步探討術後復原狀況成為了我們想研究的主題。 目的：本研究希望能透過臨床數據並結合病人的生活型態指標，並利用機器學習模型預測病人術後恢復情況。 方法：我們蒐集來自台大醫院及台大醫院新竹分院兩家醫院的85位大腸癌微創手術之病人資料。使用穿戴式裝置收集參加者術後的步數資料，根據其住所位置選擇最近的測站收集當日的空氣品質指標中的PM2.5當作環境資料，並結合其生理及臨床資料去做預測。我們使用術後有無併發症作為判斷術後恢復好壞之依據。利用四種資料處理方式、六種機器學習分類模型去預測參加者術後恢復情況，並以可解釋模型探討各個特徵。 結果：在各個資料集機器學習模型中，以第三個資料集的Random Forest和第四個資料集的XgBoost有較好的成果。以此結果近一步分析各個特徵，我們發現參加者每日步數超過兩千步及居住環境空氣中PM2.5較低都會使模型傾向預測為恢復好。 結論：結合病人的生理及臨床數據、步數資料及所在地之測站資料，經過資料前處理，並透過機器學習預測及可解釋性模型分析特徵對參加者術後恢復狀況之判斷。我們認為如果病人術後能每日有基礎運動量 (以步數為依據，每日須超過兩千步) 並處於PM2.5不高 (PM2.5副指標小於36) 之環境，有助於幫助術後恢復。

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在智慧型眼鏡上用飛時相機做手勢辨認

擴增實境(Augmented Reality, AR)上的人機互動方式有許多值得探索的部分。空中手勢(Mid-Air Hand Gesture)的整合是當中特別重要的題目，因為在每一個文化中，手勢都是重要的溝通工具。 在這篇論文中，我們提出呂手勢(LuGesture)，包含三個準確、快速、舒適、省電與低成本的手勢組。這些手勢使用8x8相素的低解析度飛時(Time-of-Flight)深度相機做辨認。手勢辨識的演算法運算量低，可以被執行在智慧型眼鏡的微處理器(Miro-Controller Unit)上。 我們也探索了幾個不同的使用者介面來搭配我們的手勢組。我們所選擇的使用者介面都是依據相對應的手勢組之特性。在我們的實驗中，我們得到了很好的結果。 我們的演算法和使用者介面都成功整合在佐臻的J7EF Plus智慧型眼鏡上。整合的方法和流程都有詳述在論文中。

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AACS：EEG-fMRI全自動腦電訊號偽跡校正系統

近年來，多模態成像技術常被應用在大腦功能研究中，尤其是神經血管耦合相關的研究領域，經常整合不同影像的結果並探討其機制，而同時取得神經與血管訊號對此耦合現象之研究是至關重要的。非侵入性的功能性磁振造影 (functional Magnetic Resonance Imaging, fMRI) 與腦電圖 (electroencephalography, EEG) 之同步掃描技術，雖然可同時紀錄神經電訊號和來自神經活動所誘發之血管訊號，但卻會對腦電圖產生嚴重干擾：(1) 梯度偽跡與 (2) 心衝擊波偽跡。因此，如何將干擾訊號去除是該同步技術的核心問題之一，也因其訊號處理之技術門檻，使得EEG-fMRI同步技術尚未被廣泛應用。 迄今為止，針對腦電圖之偽跡雖然已提出多種校正方式，但對於何種方法能在校正後得到最佳數據質量，仍未有共識。而市面上雖有針對腦電圖端的處理工具，但在心衝擊波偽跡校正上，除了參數設定較為複雜，且採半自動式抓取心跳複合波，以達到去除心跳干擾的目的，對於掃描時間較長的資料，此步驟的分析將費心耗時。因此，本研究欲改進心衝擊波偽跡校正方式，發展自動檢測心跳複合波演算法，同時也整合多項去除梯度偽跡之方法，加入fMRI頭動參數與主成分分析 (Principal Components Analysis, PCA) 提升偽跡去除效果，並且簡化校正所需參數設定。在MATLAB (MathWorks, Inc., MA, USA) 系統環境下，開發簡易操作之使用者介面，以此建立一個高效的全自動偽跡校正系統 (Automatic Artifact Correction System, AACS)。 與過去研究常使用的商用分析軟體Brain Vision Analyzer 2.0 (Brainproducts Gilching, Germany)、EEGlab的FMRIB工具箱 (Delorme and Makeig, 2004) 相比，本系統成功使MR (Magnetic Resonance) 梯度偽跡的基頻功率多衰減了4.269 %，並且全自動心跳偵測率提升至95 %以上。而心衝擊波偽跡的部分，偽跡殘留量多減少了1.442%，與心跳的相關性也由0.092降至0.073。同時，為了確保偽跡去除乾淨，神經電訊號也有成功被保留下來。我們利用Stroop任務誘發腦電活動，計算事件相關電位 (Event-Related Potential, ERP) 的訊號雜訊比 (Signal-to-Noise Ratio, SNR)，作為評估神經功能的替代指標。以掃描室外所收集到，不受環境干擾之腦電圖作為標準，與分別以Analyzer、FMRIB、AACS三種校正系統進行校正後的EEG做比較。結果發現本研究開發之AACS系統使校正後ERP的SNR，從原先的6.639、10.344提升至11.722，與在掃描室外收集到數據所得的12.378相比，差距大幅減少，成功提升了SNR。 最後，我們也嘗試以三個系統分別校正後的ERP成分，製作空間拓樸圖，觀察健康老化是否導致任務執行差異。結果顯示透過AACS系統去除偽跡的腦電圖，在空間拓樸圖的分布範圍更接近於掃描室外的結果。同時，對比年輕組於任務執行期間的枕葉活化表現，可發現老年組的激活腦區更多轉移至額、頂葉。此結果是以神經電訊號技術，更直接地再現過去研究中利用功能性磁振造影，所觀察到的大腦老化模型，衰老後前移 (Posterior-Anterior Shift in Aging, PASA)。

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以近紅外光譜及類神經網路定量內頸靜脈血氧飽和度變化量

本研究主要目標在於以非侵入式的近紅外光量測受試者頸部組織的漫反射光譜，並透過蒙地卡羅演算法及類神經網路的方式來建立預測模型，用以定量內頸靜脈的血氧飽和度的變化量。 量測系統上，使用LED光源，選擇5個分析波長，分別為730、760、780、810、850 (nm)，搭配自製的偵測光纖束來對人體進行量測。蒙地卡羅的組織模型則利用超音波影像來輔助建立，使其能夠更接近的真實的組織結構，而獲得更加準確的模擬資料。訓練神經網路所需要的大量模擬光譜則藉由白蒙地卡羅及擾動式蒙地卡羅來進行加速。建立一套能夠分析並定量內頸靜脈血氧飽和度變化量的預測模型。 本研究所建立之模型可預測出內頸靜脈血氧飽和度變化量，誤差小於4%，但預測模型會受到其他淺層組織的影響，此問題可用增加較短通道的偵測光纖來改善。活體實驗上，以過度換氣的方式來調變受試者的血氧飽和度，並以本研究建立之預測模型分析，其結果與預期吻合，可說明本研究之方法及組織模型是能夠用來預測活體組織的重要生理參數：內頸靜脈血氧飽和度變化量。

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行動時間銀行在區塊鏈上的系統開發應用於社區高齡照護

本研究旨在開發一種基於區塊鏈技術的移動時間銀行系統（Mobile Time-Banking system on Blockchain, MTBB），該系統可以通過相互服務交換以追踪社區高齡照護的服務交易記錄。 MTBB 的開發，是為了使志工組織（企業社會責任組織或非營利組織）能夠向參與志工活動的志工發行專有的時間幣。此研究開發了帶有與 MultiChain 區塊鏈技術整合的智慧型手機應用程式及資料庫應用程式 (MultiChain是一區塊鏈技術軟體)。帶有服務交易資料的詮釋資料或後設資料 (metadata) 儲存在 MultiChain 區塊鏈的區塊中，因此交易記錄是不可變的。 學者Cahn 的時間銀行指南被應用於開發這個 MTBB，其中整合了 MultiChain 區塊鏈技術以用於追踪服務交易記錄。此研究還將一對一的相互服務交換和提供志工活動的相關服務整合在一起，以讓志工組織發行專有時間幣。借助區塊鏈交易追踪機制，可以追踪和分析組織內部或組織內的所有高齡照護服務記錄，以顯示其與聯合國某些可持續發展目標的一致性。

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功能性近紅外光譜術應用於經顱紅外光刺激前後之認知功能評估

在現今社會中失智症的人口持續攀升，先前研究指出，經顱紅外光刺激(transcranial infrared light stimulation, TILS)應用於人體實驗上，能夠增加專注力與短期記憶，因此，經顱紅外光刺激應用於延緩失智症的治療上極有潛力。當照射適當的近紅外光，光進入大腦產生光生物調節作用(photobiomodulation)，進而產生含氧血紅素(oxygenated hemoglobin, HbO)、缺氧血紅素(deoxygenated hemoglobin, HbR)以及總血紅素(total hemoglobin, HbT)等血液動力學反應，以及氧化態細胞色素c氧化酶吸收變化。 本研究利用功能性近紅外漫反射光譜(Functional Near Infrared Spectroscopy, FNIRS)技術紀錄受測者於刺激前後進行大腦認知測驗中的光譜資訊，並且將蒐集到的光譜，搭配修正比爾-朗伯定律(Modified Beer-Lambert Law, MBLL)分析法，分析大腦吸收物質濃度相對變化方向，觀察六位受測者刺激前後進行認知測驗時的吸收物質濃度相對變化差異，並針對差異性觀察其與認知能力之關聯。最後透過比較刺激前後吸收物質濃度變化差異與前後測驗答題結果、路徑描繪測驗測得反應時間，評估個別受測者之刺激成效。 以實驗結果，在第一階段實驗中的TILS(十分鐘)，將受測者的光衰減變化量分為三種現象，其吸收物質濃度變化結果共同點為含氧血紅素濃度變化上升，其餘缺氧血紅素濃度變化與氧化態細胞色素c氧化酶吸收變化在三種現象中趨勢略微不同，在同個受測者中不同腦區的吸收物質濃度變化反應有不同的結果，在每位受測者中有反應的通道與通道數量也不相同。在大腦認知測驗中前後測比較的吸收物質濃度變化中，大多數在後測中的含氧血紅素濃度變化低於前測，此現象推測為經過長期刺激後大腦思考效率提升。結合答題結果與路徑描繪測驗，在健康受測者中，刺激時間最久的五號受測者，評估結果為進步最多的受測者，而輕微認知障礙受測者的六號受測者，其吸收物質濃度變化也有含氧血紅素濃度變化低於前測的現象但是在答題結果中沒有進步的現象，因此輕微認知障礙受測者推測需要更久的刺激天數才會有明顯的進步成效。

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聚焦離子束運用於生物醫學研究

聚焦離子束 (focused ion beam, FIB) 是半導體界和材料科學界的重要強大工具。積體電路常常需要觀察修補金氧半導體元件，以及連接線路的組成與配置。而具備適當能量的聚焦離子束，能切割和銑削積體電路，同時能以機器內建之掃描式電子顯微鏡 (scanning electron microscopy, SEM) 觀察超微結構。 而FIB可以使用在生物與醫學的範疇嗎？這是一個新興的研究發展項目，相關的研究仍然不多。生物材料的配置，前處理，與切削的參數，都仍然是必須開發的研究項目。使用傳統的透射電子顯微鏡（transmission electron microscopy, TEM），生物組織必須先經過固定，脫水，染色，塑膠包埋 (plastic embedding)，切片等一系列複雜的流程。常常必須先做粗切片，先於光學顯微鏡下觀察，再開始做超細微切片，繼而上機尋找想看的關鍵處。但若上機後看不到想看的關鍵處，就必須重復粗切與細切的過程，再重新上機觀察。整個步驟非常的繁瑣耗時。 而FIB/SEM 可以做原位特定點 (in-situ site-specific) 切片並直接觀察。亦即FIB可以在SEM下，直接找尋關鍵特徵，進行切削，切削後也可以直接觀察切削的表面。所以可以大幅減低傳統TEM必需消耗的時間與人力。FIB/SEM也適合做序列切片，而重建三維空間的影像。FIB/SEM也可製備用於TEM分析的薄片剝離技術 (lift-out)。 本研究聚焦於發展簡單而有效的實際方法，以運用FIB/SEM切削並觀察生物醫學標本。­本研究一開始的時候只採用冰凍法，直接處理標本。極為耗時耗力耗財，並不是很實用的方法。而且實際冰凍FIB切片結果，影像解析度並不佳。我們便開始思考是否有其他較具實用性的切片方法。 我們於是從三個方向著手：第一個方向，是標本的處理。第二個方向，是標本載台的選擇與製備。第三個方向，是切削方法與參數的嘗試。而本研究實際時用的研究標本，包括酵母菌，新鮮植物葉片的葉綠體，人類網膜色素上皮細胞胞株，人類白內障水晶體的前囊，人類的紅血球與白血球細胞，與電子顯微鏡量子點免疫染色等。 標本處理方向，我們研究了液態氮或戊二醛樣品固定、四氧化鋨後固定和硫代碳酰肼增強的各種不同組合與順序。標本載台選擇製備方向，研發包括金屬和半導體的各種不同基板。我們進行光蝕刻，在半導體板上產生圖案，以提高圖像分辨率。我們研究了不同類型的半導體基板，例如 N、N+、P、P+、GaN、GaN+ 等。更進一步轉印石墨烯薄膜在各種相應的半導體板基上。切削方法參數方向，我們嘗試運用不同的切削角度與照相角度，以及各種電壓電流切削標本。 結果我們發現，傳統TEM必須先使用環氧樹脂，做細胞組織樣本包埋才能切片，而在我們的系統上可以避免。傳統TEM必須使用鑽石刀，切片環氧樹脂包埋的樣本，也可以避免。因此我們的系統能大幅削減所需的人力物力與時間。標本的前處理，我們設計的新T-O-T-O-T方法，效果勝於傳統O-T-O-T-O方法。切削的標本載台，我們發現有幾種半導體基質的效果較佳，如N+, GaN+。我們發現具有轉印石墨烯薄膜的半導體基質，可以減低白點背景雜訊，也可以更加提高解析度。我們也發現使用低角度切削，效果比傳統的垂直切削更加優越。我們成功切削了酵母菌，葉綠體，網膜色素上皮細胞胞株，水晶體的前囊，紅血球與白血球細胞。我們完成了序列切片，也完成電子顯微鏡量子點免疫染色。 與傳統TEM相比，我們的FIB/SEM系統獲取的圖像，能顯示出相似的分辨率和對比度。我們從頭開始，一步步建立了可運用於生物醫學領域的 FIB/SEM 方法系統。這樣的系統，可以減輕TEM樣品製備與切割的沉重負擔，並實現了直接可視化下的切削需求，具有運用在臨床生物與醫學上的巨大潛力。