臺灣大學獸醫學研究所學位論文
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糖尿病 (Diabetes Mellitus, DM) 是一種由於體內缺乏胰島素或是胰島素在靶細胞不能發揮正常的生理作用而起的糖、蛋白質和脂肪代謝紊亂，表現為高血糖的一種綜合性的慢性代謝性病症。是由遺傳因素和環境因素相互作用所引起的常見病，高血糖為其主要的臨床標誌，常見症狀主要有多飲、多尿、多食以及消瘦等。其分為I型糖尿病與 II型糖尿病。I型糖尿病是一種慢性疾病，其特徵為自身免疫系統破壞分泌胰島素的胰腺β細胞，結果導致自身無法產生足夠的胰島素，並引起空腹和餐後高血糖。典型症狀是多尿，煩渴，並多食。 幹細胞 (Stem Cell, SC) 是一類具有自我複製能力和分化能力的未分化或分化程度較低的細胞。一部分幹細胞位於成體組織，如間質幹細胞 (Mesenchymal Stem Cells, MSCs)，其為一種多能幹細胞，可分化為心肌細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等間質幹細胞在不同條件下可分化為多種細胞，為臨床上的應用提供了很大的可能性。 血小板，除具有凝集作用外，還含有許多與細胞增殖有關的因子存在。在組織修復和再生過程中，可調節體內新陳代謝，並促進組織的修復和癒合。富血小板纖維蛋白 (Platelet-rich Fibrin, PRF) 的製作過程簡便，無添加，條件溫和。纖維蛋白的聚合過程是緩慢而自然的凝結過程，與正常的纖維蛋白網的聚合過程類似，這種結構可以導致引導細胞遷移、增殖和癒合能力的增強，並且可以網羅住更多的血小板，讓血小板生長因子緩慢釋放，延長作用的時間。 本文利用間質幹細胞配合PRF的釋放液通過靜脈注射治療I型糖尿病小鼠，以及間質幹細胞在體外定向誘導分化成為類胰島細胞分泌團塊進行治療，並對其結果進行評估與比較。通過對血糖結果與組織學的評估得到結論，通過靜脈注射幹細胞、PRF釋放液、分化後的細胞都能對胰臟起到修復的作用，治療效果為分化後的細胞與間質幹細胞配合PRF釋放液相當，且最好，單獨使用間質幹細胞效果其次，單獨使用PRF釋放液效果最差。
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水禽雷氏桿菌 (Riemerella anatipestifer，RA)感染症為水禽重要疾病之一，好發於3-4週齡雛禽，可經由呼吸道及破損皮膚感染鴨隻，特別是透過受傷的脚蹼，可造成急性或慢性敗血症和全身性漿膜炎，其感染率幾近100%，致死率可高達75%，造成嚴重經濟損失。RA共有21種血清型，其中台灣以第2血清型為最主要。不活化菌疫苗在不同血清型間無交叉保護。RA目前對於其發病機制，特別是感染後宿主的生理反應，了解甚少。本研究使用3-5月齡褐色菜鴨 (Brown Tsaiya Duck)來進行研究，本研究以3% Sephadex G-50注入鴨隻腹腔42小時後，成功誘導活化的腹腔巨噬細胞 (Peritoneal Macrophages，PMs)平均約為5x107 cells/mL。接著以MOI（Multiplicity of infection）=10、20及40等菌量攻擊1x106 PMs，並觀察1、3或5小時等時間點後打破細胞並回收胞內細菌，回收率為0~0.45%，其中MOI=10且攻菌3小時組入侵效果最佳，回收率最高。其後以MOI=10攻菌3小時及7小時並回收細胞供後續比較基因表現量高低之用。同時，在孔盤中置入玻片讓PMs貼附後以MOI=10攻菌3小時，將玻片製作成掃描式電子顯微鏡樣品觀察，成功觀察到RA菌與PMs交互作用之影像。在即時定量反轉錄聚合酶連鎖反應的基因表現結果中，包含IL-1β、IL-8、MIP-1β、TLR15等基因表現量上升，TLR4、MYD88、MAPK1等基因的表現量呈下降，代表在面對RA菌感染時，菜鴨腹腔巨噬細胞選擇與之對抗的策略可能以TLR15受RA菌所分泌的蛋白酶刺激後所活化的訊息傳導途徑為主，並進而活化NF-κB使得下游發炎前驅物質表現量上升，藉此招募更多免疫細胞前來發炎區域抵抗RA之感染。本研究以攻菌回收率、電顯拍攝細胞外部型態證實雷氏桿菌可成功進入菜鴨腹腔巨噬細胞，並以此建立雷氏桿菌入侵菜鴨巨噬細胞試驗之操作模式，同時也期待菜鴨巨噬細胞之實驗模式及相關基因表現實驗結果，能對於畜牧場防治RA感染鴨隻或後續以菜鴨巨噬細胞為試驗模式等方面能有貢獻。
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貓冠狀病毒 (Feline coronavirus, FCoV) 之感染普遍存在於貓隻族群中。FCoV感 染貓隻多不會出現臨床症狀。然而在約< 5%的血清陽性貓隻會造成一高度致死性、免疫媒介性疾病,稱為貓傳染性腹膜炎 (Feline infectious peritonitis, FIP)。目前並未有有效的疫苗及治療。由於貓隻於FIP發病後 100%死亡,一旦確診後,臨床上通常建議安樂死。直至今日,仍有許多關於病毒及宿主基因差異性於發病所中扮演之角色的問題尚待釐清。本研究深入分析FCoV之傳播、流行病學及病毒演化,並找尋與FIP相關之宿主基因多型性以期運用於未來疾病之防控。 造成FIP之病毒 (FIPV) 目前被認為散發性地由感染貓隻體內突變而來且無法有效率的於貓隻間傳播。本研究室近期於台灣的私人動物收容所中觀察到FIP之爆發, 於所有 46 隻貓中,13 隻貓出現典型 FIP之臨床症狀。進一步分析發病動物體內病毒之S及 3c基因,證明其皆感染帶有相同之重組點之第二型 FCoV,本研究並確立 FIPV 於貓隻間水平傳播之可能性,因此 FIP 發病動物可能對同一環境中之貓隻造成潛在之危害。由於第二型 FCoV 被認為與 FIP 及疾病之爆發有相關性。為了鑑別兩血清型之病毒感染並進行流行病學之調查,透 過桿狀病毒表現FCoV型別特異性棘蛋白,用以進一步分析過往八年間兩血清型 FCoV 於台灣貓隻感染之情形。 結果發現第一型 FCoV 為主要感染之血清型 。此外,比較以此血清分型方法與基因分型結果,發現兩者具有高度之相關性。此結果亦支持目前對於FCoV演化及FIP傳播之認知。基於FIP致病機制屬於免疫媒介特性,宿主基因多型性被認為影響了FIP的發生與否。為找尋與FIP相關之宿主因子,分析貓隻腫瘤壞死因子 (Tumor necrosis factor alpha, TNF-α)、FCoV 受體C-type lectin DC-SIGN (CD209) 及五個於柏曼貓被報告與 FIP相關之單核苷酸多型性 (Single nucleotide polymorphism, SNP) 之基因多型性,以了解宿主背景因子與FCoV感染後發病與否之相關性。其中,於TNF-α促進子、fCD209之外顯子 (extracellular domain) 與三個位於fCD209之內插子之 SNPs發現與FIP發病相關。相對於此,5個先前被報告與柏曼貓發病相關之SNPs,於此研究則未檢測出與疾病相關。由於宿主對於疾病之感受性/抵抗性為多因子性,且許多不同之宿主基因可能同時影響了FIP的發生與否,於本研究中所找 尋之5個基因多型性差異點可以被運用於改善抗FIP動物之篩選,以期減少未來貓隻死亡。
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雞傳染性支氣管炎病毒（IBV）之棘突醣蛋白（S）為一病毒封套表面與病毒之附著、血球凝集反應、中和反應、致病性相關的一個重要蛋白質。其中一株台灣一型傳染性氣管炎病毒2575/98於75代雞胚蛋繼代後失去其野外毒株原有之血球凝集特性，發現減毒株之S1基因上有兩個點突變，因此將野外毒株與減毒株之S1蛋白基因選殖並且轉染至昆蟲表現細胞中；重組桿狀病毒不論是野外毒株或減毒株之重組S1蛋白都只能表現出血球吸附之現象而沒有血球凝集之能力，懷疑因為S2蛋白可能會影響S1蛋白之三級結構。本實驗之主要目的為研究在全段S蛋白上減毒株之兩個點突變是否對於血球凝集之消失扮演一個重要角色，運用桿狀病毒表現系統表現野外株、減毒株之全段S蛋白與具有點突變之S蛋白（分別為第166與280個核苷酸；P56T、A94S），另刪除與血球凝集相關之S1-D區域（DS1D）；結果顯示rBac-2575S與rBac-PM166S分別具有512倍與16倍之血球凝集力價，rBac-2575-75S、rBac-DS1D與rBac-PM280S則沒有，由此可知第166個核苷酸點突變可能會降低血球凝集力價，而280則是血球凝集力價消失之主要原因；細胞吸附之結果上，除了rBac-DS1D處理組沒有血球吸附能力之外，被其他重組病毒感染之細胞仍然能夠表現血球吸附之現象。結果顯示166與280兩個核苷酸點突變對於IBV之血球凝集性是有影響的。
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臨床上神經的疼痛是最難處理的問題之一，雖然類固醇常被使用於治療及緩解神經性肌肉的疼痛，但是相關的一些機転並不明確。此外，神經細胞導致的癌症也是相當的難以處理的問題，即便現在有適當的藥物可以治療，但治療效果仍不佳。綜合以上，本論文的目的主要透過基礎及臨床研究，探討在臨床上常遇到的神經學及神經外科學相關問題並希望能藉由一些輔助的藥物能使治療更完善。本論文包含三個實驗性研究及一個臨床研究，分別探討骨穩的使用對於骨質疏鬆患者肺功能及疼痛緩解的影響，皮質醇治療的抗發炎效應，咔唑類衍生物(BC3EE2,9B)對於抑制惡性神經膠質瘤細胞的增殖能力及運用新型的微創手術方法治療犬的椎間盤突出。 研究一為單一醫學中心，量性研究。其目的主要在探究骨穩的使用對於骨質疏鬆患者肺功能及疼痛緩解的影響。共收集37位骨質疏鬆並完成6個月骨穩治療之病患。結果發現，骨穩治療對於骨質疏鬆性脊椎壓迫性骨折的患者，能提升其肺功能並降低疼痛。研究二是運用動物模型之實驗性研究。其目的主要在評估皮質醇合併胰島素治療的抗發炎效應及機轉。在實驗中，我們將56隻大鼠分成7組(每組八隻)，一組對照組，六組實驗組，實驗組則分別採用胰島素或、及皮質醇來治療。結果發現，在單一皮質醇治療的大鼠，不論在靜止或運動狀態下，血清中葡萄糖增加並伴隨著葡萄糖轉運蛋白第4型不活化。然而在皮質醇合併胰島素治療的組別，在運動訓練狀態下，發現透過Akt蛋白質磷酸化能調控葡萄糖轉運蛋白第四型在細胞膜上的表現量。胰島素治療對於葡萄糖轉運蛋白第四型運轉量表達了代償回饋效應。研究三是動物實驗性研究，運用新型的微創手術方法治療犬的椎間盤突出。研究結果發現，透過練習新型的微創手術可達到與傳統椎間盤切除手術一樣的效果，但比起傳統手術新型的微創手術可減少背側肌肉組織及韌帶結構的損傷。研究四是實驗性研究，一般來說犬的腦瘤發病率約十萬分之10-20比人類高希望藉由人類神經膠質瘤細胞，來促進對腦瘤治療的認識，其目的主要在評估咔唑類衍生物(BC3EE2,9B)對於抑制惡性神經膠質瘤細胞(GBM8401及GBM8901細胞株)的增殖能力,。研究結果發現BC3EE2,9B會使此癌細胞分裂週期停滯於G1期，進而抑制癌細胞生長。此外我們發現BC3EE2,9B會誘發自噬作用與temozolomide併用對神經膠質瘤細胞具協同毒殺作用。本研究結果證明BC3EE2,9B可提升化學治療藥temozolomide毒殺抗藥性神經膠質瘤細胞株之分子機轉。
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台灣獼猴(Macaca cyclopis)為台灣特有種，近來隨著棲地開發及族群擴張，其與人類生活空間重疊情形日增，並衍生許多衝突。這之間包含了野生動物生態學、生物學、公共衛生、人畜共同傳染病、獸醫學等範疇，此一問題事實上是一牽涉人類、動物、生態健康的保育醫學議題，需不同領域的專業人士共同合作方能有效、全面且平衡的解決問題。本研究將從獸醫學及保育醫學的觀點切入，並與保育生物學、野生動物學、生態學專家共同合作，研究不同生殖控制方法對於台灣獼猴族群管理之適用性以及探討保育醫學如何在這樣的實際案例中落實。 台灣獼猴是在獼猴屬下十九個種中被認識的最少的品種之一，雖然針對其他獼猴之卵巢週期及生殖荷爾蒙已進行了相當透徹的研究，但對於台灣獼猴生殖荷爾蒙所知仍有限。因此，本研究的第一個部份目的是了解台灣獼猴之生殖生理以及卵巢週期中卵巢及性荷爾蒙的變化。自2013年二月至2013年十一月，11隻雌性成年台灣獼猴選入此研究，獼猴於月經的第一天，以及其後的第4、 7、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 18、 20、 22、 24、27日在麻醉下進行採血並針對雌二醇及孕酮濃度分析。在月經的第一天及其後的每六天進行一次內視鏡觀察，但在排卵期則每天進行。卵巢週期，濾泡期及黃體期的長度分別為29.2 ± 1.3天、13.3 ± 2.1天及14.1 ± 1.3天，同時我們比較血清中荷爾蒙濃度變化與內視鏡觀察之發現：雌二醇濃度的高峰為290 ± 12.7 pg/ml，並可預測排卵將在其後的24-48小時內發生；孕酮在排卵後8天上升至最高值9.13 ± 1.78 ng/ml，接著逐漸下降。此資料可做為台灣獼猴性荷爾蒙之參考值，並對未來的研究有所裨益。 第二部份的研究目的以簡單實用與非侵入性的操作方式控制臺灣獼猴的動情週期，期望可以達到臺灣獼猴之生殖抑制。試驗進行前獼猴先依血漿中孕酮(progesterone)與雌二醇(estradiol)濃度、陰道抹片及性皮腫脹確定有正常之動情週期。隨後將14隻成熟雌性之臺灣獼猴分為三組：第一組以肌肉注射方式給予醋酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate)第二組以口服方式投予左炔諾孕酮(levonorgestrel);第三組為對照組。觀察雌性獼猴之動情週期平均為28.29 ± 5.3天，陰道細胞學與排卵週期具有週期性變化，但性皮腫脹程度及增紅程度並不明顯;試驗結果發現：第一組獼猴使用醋酸甲羥孕酮注射後，其血漿中雌二醇及孕酮濃度均顯著受到抑制，三個月平均分別為23.07±4.99 pg/ml及 0.47±0.15 ng/ml，顯著低於對照組正常動情週期之性荷蒙濃度，顯示試驗獼猴之發情週期受到抑制。第二組獼猴使用左炔諾孕酮口服投予兩次後，僅一個體出現延遲排卵現象，此時雌二醇及孕酮之平均濃度分別為30.58±7.62 pg/ml及0.22±0.02 ng/ml ，顯著低於對照組。估計之排卵時間離最後一次投藥後約59天。由試驗可知臺灣獼猴以肌肉注射醋酸甲羥孕酮可成功延長成熟雌猴之動情週期與排卵至少三個月，而左炔諾孕酮之效力受受試個體投藥時之生殖週期影響，因此醋酸甲羥孕酮較適合做為野外獼猴非侵入性生育控制之方法。 第三部份為內視鏡輸卵管結紮做為台灣獼猴生殖控制之安全性評估及術後追蹤。研究中19隻成年雌性台灣獼猴在麻醉下其輸卵管以2.7毫米內視鏡系統進行電燒及截斷。我們記錄術中之併發症，並以客觀的方法對術中出血進行評分。術後監控兩個週期的血清性荷爾蒙趨勢以確定卵巢功能。在術後的2至13個月，19隻獼猴中的8隻則再次進行內視鏡觀察；並客觀地針對輸卵管及生殖系統的發炎狀態進行評分。實驗中沒有記錄到任何嚴重的麻醉及手術併發症。荷爾蒙分析則顯示術後仍有正常的卵巢週期，且其模式仍與參考值相仿。術後生殖系統的發炎反應為有限到低度的，並且低於其他在獼猴使用之輸卵管阻斷方法。因此利用2.7毫米硬鏡系統於台灣獼猴之輸卵管結紮是安全且有效率的方法，且相較於其他已知的節育技巧造成更少的術後併發症。 總計此研究共與13個公私立單位進行合作，其中包含三所學術單位不同領域的專家，進行圈養及野生台灣獼猴之節育及野放追蹤，落實保育醫學中一個地球、一體健康的概念。節育效果則以肌肉注射醋酸甲羥孕酮及內視鏡輸卵管結紮為首選，但野外工作需考慮季節、棲地、動物等因素，仍有待更多經驗讓工作流程更有效率。綜合本研究結果，透過建立台灣獼猴性荷爾蒙之基礎值，我們評估對於台灣獼猴最適合的節育方法，內視鏡輸卵管結紮提供安全、永久且有效的節育方法，長期來說，在野生動物的族群管理上是較為實際且有效率的選擇。
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無乳鏈球菌（Streptococcus agalactiae）為革蘭氏陽性球菌，又稱為B群鏈球菌（Group B Streptococcus，GBS），可感染吳郭魚、虹鱒、烏魚、雜交條紋鱸等魚類，於養殖期間造成嚴重的經濟損失。本研究於自98年至103年間，於養殖魚（吳郭魚、鱸魚等）分離之無乳鏈球菌中，鑑別出三種不同溶血型：α、β以及γ溶血型菌株。無乳鏈球菌的溶血性與其毒力相關，溶血素（hemolysin）由cyl操縱子（cyl operon）基因組成，而cyl操縱子主要由二元調控系統（two-component regulatory system，TCS）基因covS/R（control of virulence，sensor and regulator ）負責調控，covS/R亦可調控莢膜化（encapsulation）的程度。本研究之目的，在於分析各溶血型菌株表現性狀之差異並探討其溶血素基因序列之差異。在莢膜化及生長速率上，α及β溶血型菌株並無明顯差異，皆於18小時進入高原期（stationary phase）；在indian ink染色法觀察下，γ溶血型菌株莢膜化程度較高，生長速率亦較緩慢，於48小時進入高原期。而以PCR方式增幅cyl操縱子基因並比對其序列，發現α溶血型菌株在cylF基因含有1252 bp的嵌入序列（insertion sequence，IS）。此嵌入序列具有兩段開放讀序框架（open reading frame）負責編碼轉位酶（transposase），並於cylF基因起始碼（start codon）下游23bp處插入截斷cylF，以致於無法產生完整之CylF產物；β溶血型菌株之cyl基因組並無基因缺失；而γ溶血型菌株發現有整組cyl操縱子的缺失，並在其位置發現含有DNA重組酶（DNA recombinase）及中隔形成蛋白Maf（septum formation protein，Maf）等的14kb基因組島（genomic island）。三種溶血型之無乳鏈球菌株於covS/R調控基因上皆未發現變異。由本試驗研究結果得知，α溶血型菌株與β溶血型菌株的溶血素基因差異為cylF基因區域內的嵌入序列，而γ溶血型菌株則為cyl操縱子全段基因的缺失並被取代，而三種溶血型菌株莢膜表現有差異但covS/R調控基因則無變異。
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近年來，癌症已成為國內外犬隻的第一大死因，但目前大多數犬癌症的治療仍以傳統的手術切除、化學療法及放射療法為主，療效大多不好；與人類癌症相似的是，早期的診斷能讓癌症患犬得到較好的療效及復原狀況，因此，現階段我們希望找到一個能用於犬癌症早期診斷與治療的生物標記（biomarker）。YKL-40為一種分泌型之醣蛋白，因其結構類似幾丁酶，具有與幾丁質結合之能力而有別名CHI3L1（chitinase-3-like-1），但其酵素活性區域之谷氨酸（glutamic acid）被白胺酸（leucine）所取代，因此不具幾丁酶之活性。而在YKL-40與癌症相關研究中，一般認為血清含有高量YKL-40可能與癌細胞的轉移及病人較短的存活時間有關；除此之外，許多證據顯示YKL-40可能是一種自體抗原，與多種發炎性疾病及發炎所引起的腫瘤有關。然而目前YKL-40的研究都以人類和實驗鼠為主，還沒有犬YKL-40的相關研究，因此，本研究擬純化重組的犬YKL-40及製備抗犬YKL-40之單株抗體，並將其應用於犬癌症醫學之研究。首先，將純化後之犬YKL-40重組蛋白作為免疫抗原，以融合瘤技術製備並經由酵素免疫分析法(ELISA)、免疫墨點法(immunoblot)、免疫螢光染色(immunofluorescence)和免疫組織化學染色(immunohistochemistry)分析後得到專一性的單株抗體，接著以ELISA技術來檢測健康犬與癌症犬血清中的YKL-40和自體抗體(YKL-40 autoantibody, YAA)，並以統計方法分析兩者與犬癌症發展之間的相關性。最後經由生物功能試驗如細胞增生試驗（proliferation）、移行試驗（migration）、侵入能力試驗（invasion）以及管腺生成試驗（tubulogenesis）等來評估犬YKL-40對於癌症細胞的生理功能以及單株抗體的中和效力。由實驗結果得知，犬YKL-40重組蛋白能促進犬淋巴癌細胞的移行，犬腎上皮細胞的增生和管腺生成，而本研究中製備的單株抗體19C12M2則能抑制YKL-40促進的管腺生成。另外，由血清學的檢測和統計分析得知，腫瘤患犬的血清YAA低於健康犬，而YKL-40則高於健康犬；此外，血清YKL-40含量較高的患犬，會有較高的腫瘤復發率及轉移率，一年存活率也顯著較低。綜合以上分析結果，單株抗體19C12M2能阻斷犬YKL-40所促進的管腺生成，血清中高量的YKL-40可能可作為犬癌症預後不良的評估指標。
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獸醫職業與相關從業人員暴露於各式各樣職業危害的風險，例如:物理性危害、化學性危害、生物性危害。在臨床與流行病學的研究調查報告指出，獸醫在許多職業疾病方面，處於不斷增加的風險，包含部位特定癌症、胎兒流產、急性相關農藥毒性、人畜共通傳染病、職業皮膚病及呼吸道疾病。在台灣，目前只有在民國88年的一項調查報告顯示，本地獸醫職業所面臨的職業危害，大多數來自於動物的抓、咬或踢。大部分的生物性危害因子會以氣膠形式分佈在職業工作場所中。然而，目前沒有進一步的建議或努力，已改善這樣的狀況。本文研究旨在探討獸醫及相關工作人員在他們的工作場所，透過空氣中採樣的方式，進行微生物病原調查。使用衝擊式（impactor）標準生物氣膠採樣器進行生物氣膠採樣，此採樣器上有400孔，孔徑為0.25 mm，採樣流量是28.3 L/min，且採樣高度則為距離地面1-1.5 m高，同時記錄環境因子條件，包含溫度與濕度。採樣結束後，樣品進行培養和分析。細菌利用抽取DNA進行16S rDNA 序列比對鑑定，真菌則是抽取DNA進行18S rDNA 序列比對鑑定。因此，在目前所獲得結果的研究中，最常出現的真菌菌屬是Coriolopsis spp. 和 Microporus spp.，及最常出現的細菌菌屬是Micrococcus spp. 和 Staphylococcus spp. 。因此，我們希望這將有助於我們了解在獸醫臨床上可能產生的危害，已可以在不久的將來得到進一步修正。
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