長榮大學醫學研究所學位論文
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研究目的: 本研究的目的乃是為了探查接受成功立即性經皮導管冠狀動脈血管成形術治療病人，能安全且早期 (小於4天) 出院的特質。 研究方法： 在三十九所醫院彙集的急性冠心症全方位登錄 (ACS Full Spectrum Registry) 資料中，前瞻性地蒐集並評估ST 波段上升急性心肌梗塞且經成功立即性經皮導管冠狀動脈介入性治療 (Primary Percutaneous Coronary Intervention)，並安全早期出院病人的資料及特徵。分析並比較早期出院及晚期出院病人組之間的差異。 研究結果： 自2008年10 月至2010 年1 月，總共有1089 位病人經診斷為急性ST波段上升急性心肌梗塞，而且接受了立即性血管介入性治療。在早期出院組 (小於等於4天) 有255位病人，晚期出院組 (大於4天) 有 834 位病人。平均住院天數上，早期出院組病人為3.19 ± 0.66天，晚期出院組病人為8.13 ± 8.54天。 早期出院組有較低的罹患高血壓比率，只藉飲食控制的糖尿病患者比率也比較多。早期出院組病人至急診就診時，有較低的Killip分級，發生心因性休克或急性肺水腫的比率相對比較低。在病灶動脈的分布方面，晚期出院組有較高比率的左主幹冠狀動脈病灶。早期出院組病人在住院中，有相對較低的心室心率不整、急性腎衰竭及心因性休克比率。 在十二個月的病例追蹤時，兩組病人在死亡、再住院、心肌梗塞、接受血管再通術、及中風各方面的風險及發生率，都沒有統計上顯著的差別。 結論： 在醫師審慎的評估下，對於ST 波段上升急性心肌梗塞，且經成功立即性經皮導管冠狀動脈介入性治療的病人，能安全早期出院；和晚期出院病人比較下，並不會增加綜合心血管事件的風險和發生率。
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背景:神經細胞凋萎被認為與精神分裂症有密切相關；而之前的研究發現在神經細胞凋萎之前，神經細胞膜上的水通道會有調節的情形。在身體的許多器官中，皆有水通道的存在。而在所有的水通道中，只有aquaporin 4 (AQP4)在大腦中會高度表現，而且被認為在神經系統的環境中扮演相當重要的角色。在本研究中，我們欲探討三種抗精神病劑olanzapine, risperidone, 及paliperidone的藥物劑量及臨床反應與AQP4及MAOA (Monoamine oxidase A)基因的相關性。 方法：我們納入了91位精神分裂症患者，被隨機分配服用olanzapine (共44位), risperidone (共23位), or paliperidone (共24位)三種抗精神病劑，並在所有的患者中，分析其AQP4 and MAOA的基因型。 結果：當個案為AQP4 non-C polymorphism，其olanzapine所需的治療劑量會比較高 (χ2= 4.163, P = 0.041)。個案若為短型的MAOA polymorphism，在治療上則需要較高的risperidone劑量(χ2= 5.124, P = 0.024)。個案若為吸煙者（目前有吸煙或曾經抽過100隻以上的煙）同樣也需要較高劑量的olanzapine來治療(χ2= 4.905, P = 0.027)。 結論：AQP4的基因基會影響個案所需olanzapine劑量；然而，在血腦屏障中AQP4所扮演的角色仍需進一步的研究。
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阿茲海默症(Alzheimer’s disease; AD)主要是腦部神經細胞功能的逐漸喪失所產生的退化性失智症。在患者的腦部發現大量類澱粉前趨蛋白(Amyloid precursor protein; APP)，經由β-secretase和γ-secretase修飾產生類澱粉蛋白(Amyloid beta; Aβ)造成累積而導致神經細胞死亡。研究指出醣化蛋白終極產物(Advanced glycation end products; AGEs)會造成神經細胞傷害。AGEs為梅納反應的產物，是蛋白質經由非酵素性的醣化作用所產生。AGEs所產生的reactive oxygen species (ROS)刺激APP過度表現，進而使Aβ產量增加，而AGEs和Aβ對神經細胞有加成毒性的傷害。研究指出polyphenolic compounds：resveratrol (Res)、epigallocatechin-3-gallate (EGCG)和curcuminoids (Cur)能經由抗氧化能力抑制Aβ生成。故本研究主要探討Res、EGCG和Cur對於AGEs導致的AD致病機轉之影響。結果發現AGEs藉由ROS刺激beta-site APP cleaving enzyme (BACE)和presenilin 1 (PS1)表現增加，而Res、EGCG和Cur減少AGEs所產生的ROS進而調控APP、BACE和PS1的表現。本研究證實Polyphenolic compound能抑制AGEs造成的阿茲海默症致病機轉。
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免疫系統是人體重要的防禦系統，已知老化會導致免疫系統的功能減弱，且有文獻指出D-半乳糖會誘導自由基的增加、抗氧化酵素的活性降低和腦神經化學的變化，跟自然老化很相似，但在免疫反應之研究仍十分缺乏，因此本研究以D-半乳糖誘發BALB/c小鼠和C57BL/6j小鼠老化，探討老化小鼠全身性免疫反應之變化。 首先，採用BALB/c小鼠分為三組，模式控制組、Gal-100和Gal-150組分別每天注射0、100和150 mg/Kg的D-半乳糖連續八週，並飼養自然老化鼠作為模式建立之對比。結果顯示，D-半乳糖注射可誘導Aβ 42含量增加；免疫反應方面，D-半乳糖注射下，腦部IL-6濃度與Aβ 42呈現正相關，血清促發炎性細胞激素含量上升，顯示D-半乳糖注射對BALB/c小鼠免疫反應的影響主要在於，增加促發炎性反應；在氧化及抗氧化指標方面，腎臟TBARS含量增加，腦部、肝臟GSH含量增加及肝臟SOD的活性增加。 首先，採用C57BL/6j小鼠分為四組，為模式控制組、Gal-100、Gal-150、Gal-500組分別每天注射0、100、150、500 mg/Kg的D-半乳糖連續八週，並飼養自然老化鼠作為模式建立之對比。結果顯示，Gal-500組會導致Aβ 42顯著增加，相對的活動力顯著降低。此外，注射150 mg/Kg的D-半乳糖小鼠腦均質液TNF-α濃度顯著較高，但Gal-500組無顯著差異。此外， 500 mg/Kg的D-半乳糖注射會降低脾臟細胞的T輔助型細胞、抗原呈現細胞和巨噬細胞的活性。 綜合本研究之結果得知，給予BALB/c小鼠注射150 mg/Kg的D-半乳糖誘發老化，增加促發炎性細胞激素生成，C57BL/6j小鼠注射500 mg/Kg的D-半乳糖確實誘發老化，降低淋巴結抗原呈獻細胞與T細胞比例，亦加促發炎性細胞激素生成，可作為老化下免疫調節相關研究之誘發方法。
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中文摘要 【目的】 脂肪肝(hepatic steatosis)是全球流行最廣的慢性肝病。近年來，國人在末期腎病之發生率和盛行率皆名列前茅，盛行率仍高居世界第一。本次實驗旨在研究脂肪肝動物模式對腎臟損傷之影響，並觀察TNF-α在其中所扮演的病生理角色。 【方法】 本實驗先用高脂飼料(high fat diet)來誘發C57BL/6J 公鼠(male mice) 產生脂肪肝。然後，分組用etanercept (TNF-α blockade) 或vehicle注射一個月。注射完，測量TNF-α，total cholesterol (TC)， triglyceride (TG)，LDL-cholesterol (LDL-C) 及HDL-cholesterol (HDL-C)。腎臟損傷由組織切片及測量血清 BUN and creatinine來觀察。並且，使用Western blot來測量C57BL/6J 公鼠的腎臟組織及培養的腎隔細胞(renal mesangial cell)中Peroxisome proliferator-activated receptors-delta (PPAR-delta)的表現。 【結果】 血清TNF-α濃度在產生脂肪肝的C57BL/6J 公鼠有顯著的升高，而etanercept改善了脂肪肝，但並未影響TC，TG， HDL-C， LDL-C 及 TNF-α濃度。etanercept顯示其腎臟保護功能因觀察到腎功能改善(recovery of serum BUN and creatinine levels)及腎組織損傷減少。腎組織PPAR-delta的表現也藉由etanercept之注射得著改善，TNF-α 對PPAR-delta 表現之影響亦在培養的腎隔細胞直接觀察到。 【結論】 本次實驗先用餵食高脂飼料誘發C57BL/6J 公鼠產生脂肪肝，發現所引起的腎臟損傷是由TNF-α上升並引發腎臟PPAR-delta 下降而產生，etanercept可以抑制TNF-α的作用，進而改善上述實驗中C57BL/6J 公鼠的腎功能及PPAR-delta之表現。
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在頭頸部上呼吸消化道的癌症中，包括口腔癌、鼻咽癌、口咽癌、下咽癌及喉癌。由於頭頸部的構造複雜且淋巴循環豐富，發生在頭頸部的癌症經常藉由淋巴系統轉移至同側頸部的淋巴結。在胚胎發育形成的過程中，口咽部位居中線處的構造是由兩側的胚層融合而成，故中線處器官的淋巴系統會同時引流至雙側的頸部。當癌症發生於近中線處或甚至跨越中線的位置時，便容易出現對側頸部或雙側頸部的淋巴轉移。 頭頸部上呼吸消化道的癌症最主要是以手術的方式治療，包含原發腫瘤切除與同側頸部淋巴廓清術，再針對較具進展性的癌症施以輔助性放射線治療（合併或不合併化學治療）。口咽鱗狀上皮癌對放射線治療敏感性佳，反應僅次於鼻咽癌，是少數可以單獨以放射線治療（合併或不合併化學治療）治癒的癌症。 當頸部淋巴轉移的機率超過20%時，即便是臨床檢查時無發現淋巴轉移，針對頸部的治療是被廣泛建議的。許多研究均指出頸部淋巴轉移是口腔與口咽鱗狀上皮癌患者存活率最重要的預測因子。手術治療可同時具有診斷、治療、與評估預後的優點；放射線治療屬於低侵入性的治療方式，較不影響音聲及吞嚥機能。在口咽鱗狀上皮癌患者，針對臨床檢查時無發現淋巴轉移的對側頸部的治療方式是相當重要但卻仍然具有爭議的課題。 本回朔性研究分析單純放射線治療、手術合併放射線治療、與未接受治療三種不同的治療方式，針對臨床檢查時無淋巴轉移的對側頸部，各種治療方式均可達到相同的控制效果，但須定期追蹤以免影響預後。雖然本研究存活率並無顯著差異存在，與其他學者研究的結論類似，卻仍有治療越複雜存活率越低的趨勢，尚需大型前瞻性的研究再做進一步的討論。對存活率的最大影響因素還是診斷時的癌症期別，包括T3-4與N3都是預後的不良因子。早期診斷、早期治療、定期追蹤才是增加存活率的不二法門。
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台灣地區口腔癌患者，於近年來有逐漸增加的趨勢。而且男性增加最多的癌症即為口腔癌，其中主要與男性之吸菸、嚼檳榔與飲酒行為有關。在台灣，口腔癌更成為青壯年男性最常見罹患的癌症。 根據近年來的研究報告中指出，舌上皮細胞癌發生率，不管在世界其他各國或是台灣，都是所有口腔癌中最高。所以舌鱗狀上皮細胞癌的預防及治療評估應該更加被重視及研究。 以頭頸部鱗狀上皮細胞癌的預後因子而言，是否頸部淋巴結轉移佔了十分重要的影響地位，所以選擇適當的頸部淋巴結治療處理，也成為癌症醫療的關鍵。由於口腔舌部分擁有豐富的淋巴引流，故具有更高頸部淋巴結轉移的機會。然而，對低風險性(T1, T2)舌鱗狀上皮細胞癌，且臨床上頸部顯示無淋巴結轉移的病患而言，是否予以頸部淋巴結治療，並無可靠的依據。導致可能於初次治療計畫時，發生頸部淋巴結過度或不足的治療評估 故此研究以舌鱗狀上皮細胞癌病患原發處腫瘤手術之組織發現，來分析此些病理變化對於癌細胞頸部轉移的影響程度大小。其中，以腫瘤侵犯深度的勝算比最高。再求得一評分預測模式：預測分數=2.694×腫瘤深度+1.814×腫瘤淋巴血管侵犯+1.175×腫瘤神經周邊侵犯及預測分數2.7427。 以此來作為T1, T2舌鱗狀上皮細胞癌病患之頸部淋巴結轉移可能性判斷依據時，敏感度為91.2%；特異性為65.4%。與單純考慮腫瘤深度及傳統T-stage做比較，都有較佳的診斷率。 所以，用此研究統計所得的評分預測模式，可以針對低風險性(T1, T2)舌鱗狀上皮細胞癌病患，是否頸部淋巴結轉移的判斷，提供一個有效且可靠的評估，以減少不必要的頸部淋巴結廓清手術所帶來的併發症風險和醫療浪費。
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研究目的：口腔部位是頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）最常見的位置之一。在台灣，口腔癌是男性十大癌症死因的第四位。在過去十年，口腔癌在臺灣的發生率與死亡率大幅上升，是近十年來所有癌症發生率與死亡率增加幅度最多的癌症。近年來，化學激素(chemokines)被發現是腫瘤形成和轉移的一個重要發展因子。之前研究指出現基質細胞衍生因子-1(stromal cell-derived factor-1)及其受體CXCR4 (CXC chemokine receptor 4)在許多癌症形成過程中與腫瘤增生、血管新生、局部淋巴轉移和遠處器官轉移等過程有關。因此，本研究的目的是藉由組織顯微晶片(tissue microarray)方式來研究CXCR4在口腔鱗狀細胞癌的表現與臨床病理因子、生存預後的相關性。 方法：收集從1999年8月至2007年12月在彰化基督教醫院主要以接受手術方式治療的口腔鱗狀細胞癌患者。藉由組織微陣列(TMA)使用免疫組織化學染色方式，分析289位口腔鱗狀細胞癌患者CXCR4在口腔原發腫瘤的表現與其臨床病理表現因子如腫瘤大小、淋巴結轉移、遠處器官轉移和患者存活率之間的關聯。 結果：總共有289位口腔癌患者並接受手術治療進行此一回溯性研究。患者年齡從31歲至80歲，平均年齡為 55.5歲。結果發現在289例口腔癌原發腫瘤中有80例(27.7%)表現CXCR4。分析CXCR4在口腔鱗狀細胞癌(OSCC)的表現與各項臨床病理因子的關係發現，CXCR4表現與原發腫瘤大小的發展有關(P=0.005)但與頸部淋巴結轉移、遠處器官轉移和臨床分期無關。利用Kaplan-Meier plots存活率分析本研究289位口腔鱗狀細胞癌患者存活曲線結果發現CXCR4在口腔原發腫瘤表現與存活率亦無相關。 結論：我們發現患口腔癌病患在口腔原發腫瘤表現陽性及陰性的CXCR4比較之下， CXCR4陽性染色表現在原發腫瘤大小的發展有較高的風險(P=0.005)。在本篇論文的研究結果中發現CXCR4在口腔癌腫瘤的表現與原發腫瘤大小發展有關，這項發現證實了之前的臨床前實驗室研究，其有關CXCR-4及其配體 (SDF-1)可以調控腫瘤細胞增生及侵襲的能力的觀察。
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使用磁振造影(MR)影像當作標準對照，評估雙能電腦斷層(DECT)造影的虛擬無鈣影像，是否能診斷脊椎壓迫性骨折的骨髓水腫;並分析DECT造影的虛擬無鈣影像，對脊椎壓迫性骨折，椎體形態上的分類，及雙能電腦斷層數值(CT number)的改變等參數，與骨髓水腫的相關性。 以普查的方式，收集因脊椎壓迫性骨折而執行MR及DECT造影的志願病患，在排除掉因感染及腫瘤的案例後， 共收集了六十八例志願病患，共對126節椎體進行分析。去除其中12節脊椎因嚴重的壓迫性骨折，使得椎體的高度小於4公厘而無法分析；另去除有2節因呼吸過速造成假影，使得雙能電腦斷層掃描無法取得正確的電腦斷層數值。共對112節椎體進行分析 (包含1,患者：病史、年齡、性別。2,傳統X光攝影：壓迫程度。3,DECT：影像、數值、骨折程度。4,MR：骨髓水腫、水腫型態、骨折程度、積水、積氣) 。 DECT造影與MR成像之間的平均時間約為1.13天（範圍0-13天）。依MR影像顯示，112節椎體中，有46節含椎體骨髓水腫（急性壓迫性骨折）；66節椎體未見椎體骨髓水腫（陳舊性壓迫性骨折）病變。 使用DECT虛擬無鈣造影，在診斷骨髓水腫，於T檢定中，P值是< 0.0001***，具有統計學上的意義。因此DECT虛擬無鈣造影，有助於評估椎體骨折內的骨髓，使得因故無法接受MR造影的患者（如裝有心臟節律器、腦部或其他部位有金屬夾、幽閉恐懼症，•••等。）有其他更便宜的選擇。 關鍵詞:雙能電腦斷層
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心血管疾病（CVD）在台灣是主要的死亡原因之一，最新的統計顯示，十大死因中腦血管疾病和心臟疾病分別為第二位及第四位。許多研究顯示，動脈粥狀硬化在心血管疾病的發展中扮演重要角色，也是導致心臟、腦血管疾病的主要原因。在台灣百里香的葉子是烹調常用的香料之一。百里香酚(Thymol)為百里香所含有之主要的多酚類，研究顯示百里香具抗氧化、抗發炎能力。本研究以高油高膽固醇飲食誘發紐西蘭白兔動脈粥狀硬化之研究模式，目的為探討百里香酚抗氧化與改善粥狀動脈硬化的形成之效果。本研究使用二十四隻紐西蘭大白兔，實驗期間隨機分配成四組，並於八週後犧牲；正常飲食組(N)，高油高膽固醇飲食組(HC；添加10%豬油與1%膽固醇)，百里香酚T3 實驗組(高油高膽固醇飲食再添加3 mg/kg/day 百里香酚)，百里香酚T6實驗組(高油高膽固醇飲食再添加6 mg/kg/day 百里香酚)。實驗結果顯示實驗組與高油高膽固醇飲食組(HC)相比百里香酚可以降低血清中總膽固醇(TC)、三酸甘油酯(TG) 、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 、丙二醛(MDA) 、C-反應蛋白（CRP）與內膜增厚之情形。百里香酚與高油高膽固醇飲食組(HC)相比可以增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) 與總抗氧化狀態（TAS）。除此之外利用real time PCR 來計算mRNA 表現量。百里香酚可以降低基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)、血管細胞黏附蛋白-1 (VCAM-1)、單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)、介白素-6 (IL-6)、介白素-1 (IL-1Β)、腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、腫瘤壞死因子-β (TNF-β)的基因表現。因而推論百里香酚可以降低高血脂症之兔子的血脂質、減少氧化壓力與發炎相關基因之表現，進而降低動脈粥狀硬化的發展。