清華大學化學系所學位論文
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目前許多研究指出醣蛋白上的醣體與癌症轉移、免疫反應、蛋白質摺疊和穩定性皆有相關。後轉譯修飾使蛋白質上含有各式各樣的寡醣體，不同的寡醣體對於蛋白質有不同的影響。為研究寡醣體對於醣蛋白活性的影響，因此發展有效率的方式合成N-glycan五醣核心是相當重要且仍具挑戰的目標。 本論文之目的在於合成對生物有重要影響的N-glycan還原端之三醣體。合成策略上，先合成最困難的甘露醣-乙醯葡萄醣胺雙醣體，將二號位置為芐基、三號位置為4-甲氧基芐基和四、六號位置為苯亞甲基作為保護基的甘露醣予體和一號位置為叔丁基二甲基矽、二號位置為磷苯二甲酸酯保護之胺基、和三、六號位置為芐基保護的受體，利用三氟甲磺酸酐 (Tf2O)、苯亞磺醯哌啶 (BSP) 和2,4,6-三叔丁基嘧啶 (TTBP) 等試劑促進行醣基化反應，合成1,2-順式甘露醣之醣苷鍵，且有良好的位向選擇性及產率。將雙醣轉換成予體後，與帶有氟標記的葡萄糖胺受體進行連結，由於雙醣予體的二號位置為帶有鄰基參與效應的保護基團，因此得到單一位向的三醣體。
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近年來有序的孔洞材料被廣泛的開發且引用到生物或生物醫學上的應用。有鑑於此，本研究利用孔洞材料進行一系列生物分子實驗並與一般溶液態實驗作比較，此生物分子為26個胺基酸 之Prion-derived peptide，其能摺疊成helix或hairpin結構。並且結合定位自旋標記—電子自旋共振(SDSL-ESR)技術。進而探討局限於奈米空間中的生物分子特性，尤其結構上的動態變化方面，使研究所得訊息更能接近實際活體細胞。 本研究利用連續波長及脈衝式電子自旋共振光譜實驗(Cw/pulse ESR)詳細探討溫度300K-50K時生物分子受周圍溶劑分子影響下之結構變化。分析結果證實極低溫(~50K)時孔洞材料中的胜肽鏈分子是均勻地分散，但一般溶液(含抗凍劑)中卻為異質性的分布，所以後者的生物分子結構會受到不均質的周圍溶劑分子影響。因此利用孔洞材料所提供的奈米空間局限效應，可使液態樣品在極低溫下仍維持無定形狀態(glassy amorphous state)，十分適用於蛋白質結構分析。 文獻證實受奈米空間局限的生物分子可減緩不希望的翻轉運動，故其Cw-ESR光譜線型與backbone動態有緊密關聯。因此本研究將上述之局限效應運用在Cw-ESR距離量測，成功地在溫度200K~300K之間分析得到有意義的距離分布，並且屏除了分子大小限制以及抗凍劑會干擾分子結構的疑慮。分析由孔洞材料實驗所得的光譜變化，可推得不同二級結構之胜肽鏈其各別骨架的動態變化特性。在奈米局限效應下，兩自旋標記間的距離分布不僅由平均距離描述結構型態，並且由分布寬度顯示胜肽鏈骨架的動態變化。此項突破為探索生物分子的結構與動態運動機制展開新的一頁。
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近年來，各種針對水樣中微量汙染物的樣品前處理技術發展得相當快速，也越來越方便，而液相微萃取法(liquid phase microextraction , LPME)更是發展了許多創新的技術，目的在於減少有毒溶劑的使用，尤以近年發展快速的分散液液微萃取法(Dispersive liquid liquid microextraction，DLLME)擁有了低溶劑使用量，實驗過程快速，成本低……等優點。本實驗以分散液液微萃取法為基礎，更近一步降低其溶劑使用量，以超音波震盪器取代分散劑之作用，使溶劑的使用量大幅下降，並選用低毒性之醇類溶劑，搭配氣相層析質譜儀(Gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS)來分析水樣及蔬菜中的氨基甲酸鹽農藥(Propoxur，Carbofuran，Carbaryl，Methiocarb，Pirimicarb)。 此實驗方法之動態線性範圍皆涵蓋三個級數，且其R2都在0.9987以上；精密度在6.8 ~ 16.9 %之內。在最佳化條件下，將氨基甲酸鹽農藥分別添加在田間水及蔬菜汁樣品中做比較，在農業廢水中的偵測極限為0.013~0.022 μg L-1，相對回收率在77~114 %；蔬菜汁中的偵測極限0.017~0.026 μg L-1， 相對回收率在96~110 %。
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硝基酚類化合物是常見的環境污染物之一，硝基酚廢水主要來源為化工、染料、農業、醫藥等行業，是典型的有毒難降解性有機廢水。如本文欲檢測的分析物為對硝基酚、2,4-二硝基酚、3-甲基-4-硝基酚及2-甲基- 4,6 -二硝基酚等，這些被美國環境保護署列為優先列管之污染化合物。 本篇論文的目的是開發使用極少量且低毒性的萃取溶劑，配合簡單的前濃縮步驟快速地萃取自然環境水樣中硝基酚類化合物，以期符合環境保護及達到檢驗效率的目標。 本研究採用冷凝式超音波輔助乳化微萃取法技術(Ultrasound-assisted emulsification microextraction method based on solidification of a floating organic drop)來萃取水樣中的硝基酚化合物並搭配極致效能液相層析儀進行檢測。選用低毒性的十一烷醇萃取溶劑，採以手搖輔助超音波方式分散，不需使用任何分散劑，大大的減低使用的萃取溶劑量(本實驗萃取溶劑使用量為12 μL)。 此方法湖水的偵測極限是0.5 μg L-1 – 3.0 μg L-1，農業用水的偵測極限是0.6 μg L-1 – 3.2μg L-1。相對標準偏差在6-12 %。
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本論文對天然物ottelione A的結構進行簡化設計出類似物3、4、5，分別針對苯環上的官能基以氟進行取代，如類似物3、4，又或對六員環外的雙鍵引入甲基，如類似物5。並且利用本實驗室開發的方法完成天然物ottelione A的類似物3、4、5之全合成研究，委託生物技術開發中心進行癌細胞抑制試驗後，發現類似物4具有最好的抗癌活性，並將在最後進行分子結構與抗癌活性的討論。
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本文發展了簡單且快速平衡的液相微萃取技術，以手搖輔助超音波增強乳化液液微萃取(SAUELLME)結合極致效能液相層析儀(UPLC)搭配UV偵測器，前濃縮及分析在海水與清潔劑中的五種內分泌干擾酚類(EDPs)。 五種研究的內分泌干擾酚類為4-第三丁基苯酚(4-t-BP)、4-肉桂苯酚(4-CP)、4-第三辛基苯酚(4-t-OP)、2,4-雙丁基苯酚(2,4-di-t-BP)與壬基苯酚(4-NP)。 在手搖輔助超音波增強乳化液液微萃取法(SAUELLME)中，藉由初步的手搖輔助使低密度的有機萃取溶劑形成細小的液滴且乳化分散於水樣中，呈現霧狀。接著超音波震盪使溶液中的細小液滴形成更微小的液滴，藉此增加接觸表面積，以達到提升萃取效果並且更快地萃取分析物達到平衡。 探討了不同的最佳化參數，最佳化後的條件為：有機萃取溶劑為25 μL的一溴十六碳，5 mL的水樣，1分鐘的超音波萃取時間，10秒鐘的手搖輔助時間，離心3分鐘5000 rpm，鹽類的添加為1 g的氯化鈉，沒有pH值的改變，玻璃離心管平躺放置在超音波震盪器正中央。 線性濃度範圍的相關係數皆大於0.995。此方法對於海水的偵測極限是0.5 到2.8 ngmL-1，定量極限是1.8 到9.3 ngmL-1，相對標準偏差的範圍介於4.2 % 到 10.3 %。此方法對於清潔劑的偵測極限是0.4 到2.4 μgmL-1，定量極限是1.6到 8.2 μgmL-1，相對標準偏差的範圍介於4.7 % 到 10.0 %。 在海水水樣與清潔劑水樣中添加分析物測試本實驗的方法是否會受到基質干擾。對於海水的相對回收率為96到109 %，對於清潔劑水樣的相對回收率為81到106 %。
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近年來環保問題被視為重要的課題，因此發展對環境友善的綠色化學分析技術為永續經營的重要目的。本實驗以綠色化學觀點發展超音波輔助乳化微萃取法來分析水樣中的有機氯農藥(The perspective of Green Chemistry on developing liquid phase microextraction based on ultrasound-assisted emulsification method for analysis of organochlorine pesticides in aqueous samples)，有機氯農藥已禁用三十餘年，但由於揮發性低且不容易降解，至今仍有一定濃度的有機氯農藥殘留在環境中，經由食物鏈以及生物累積而使得人體受到危害，而一般傳統方法需要大量且毒性較高的溶劑進行萃取，過程費時又會造成環境污染。本實驗採用較低毒性萃取溶劑並減少用量即能達到萃取效果。僅使用10μL的低毒性溶劑正葵醇(1-decanol)，在不使用分散劑情況下利用超音波來增加萃取效率，分析水樣中微量的有機氯農藥。另外我們研究了離心管在超音波中水平與鉛直方向以及在水浴槽中的相對位置對於萃取效率的影響，並搭配使用改善溶劑收集系統使得萃取溶劑能夠較方便、快速的回收。在最佳化的條件下，線性範圍為 5-10000 ngL-1，偵測極限為0.6-2.9 ngL-1，濃縮倍率介於 1202-4587之間；而海水及農業用水的相對回收率分別是 75-107 %和 70-99 %。實驗證明能確實減少溶劑使用量以及有良好的濃縮倍率和回收率，為簡單快速、低成本、操作方便的新穎綠色分析方法。
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The studies of charge transfer and fluorescence properties of single CdSe/ZnS quantum dots (QDs) in different environments are presented in this report. This report consists of two parts. In the first part we demonstrate diffusion-controlled electron transfer (DCET) model with regard to the blinking phenomenon and discussion several methods of blinking suppression of QDs. Recently, we observe that the blinking behavior of single QDs can be suppressed by embedding QDs in agarose gel. The absence of blinking suppression is not due to aggregation of QDs which was confirmed by antibunching experiments to demonstrate single-photon emission for the QD. Moreover, the long-time exponential bending tail from the power-law blinking statistics of single QDs could be significantly influenced by agarose gel concentration. We observed that an increase in gel concentrations accompanied with high bending rate. According to the DCET model of Tang and Marcus, the bending rate is related to the activation energy between the light and dark states of QDs. Since agarose gel has inherent negatively charged fibers, we suggested that the electron transfer rate between the light and dark states of QDs could be reduced or even blocked by changes in their electrostatic surrounding. In the second part we show that the photoluminescence and charge transfer of CdSe/ZnS QDs are pH-dependent. We presented experimental results of QDs imbedded in agarose gel fibers at different pH, and we also provided theoretical analysis of both the blinking behavior of single-QDs as well as the fluorescence intensity time trace from an ensemble of QDs. The combined approach of single-particle and ensemble measurements to investigate pH-dependent fluorescence properties of QDs has not been used previously. This study allows us to elucidate the electron transfer processes of QDs from the light state to the dark state. We have also estimated from the experimental data from both single-particle and ensemble measurements the free energy gap and the reorganization energy for this system. The observation demonstrated that the activation energy for the charge transfer and the free energy gap between the light and the dark states increased with an increase in the concentration of H+ ions. Therefore, we proposed that the electron transfer in QDs in agarose gel occurs in the Marcus inverted regime.
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Phosphatidylinositol mannosides (PIMs) are ubiquitously distributed in both pathogenic and non-pathogenic species of mycobacteria and play significant roles in cell wall biogenesis and in many immunomodulatory events including phagocytosis of organism. Different structures of PIMs impact the recognition and response of the host cell and influence the intercellular fate of pathogen. Owing to the structural complexity, the biosynthetic pathway of PIMs remains unclear. In order to understand a biosynthesis and establish detailed structure-activity relationship, chemical synthesis of PIMs is considered as one of the most practical way to obtain the pure and structurally verified molecules at considerable scale. In addition, due to their role in various immunological events, PIMs could act as potential immunotherapeutics. Thus, this dissertation describes the preparation of PIMs and the resolution to the difficulties encountered during the synthesis. Chapter 1 gives an overview of tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, and the structural components of mycobacterial cell wall in the beginning. Furthermore, structural characterization of PIMs and their biological properties is illustrated to provide a deeper understanding. Chapter 2 summarizes the synthetic works from the literatures and reveals the synthetic urgency of these molecules. Chapter 3 is dedicated to the synthesis of di- and triacylated phosphatidylinositol mannosides. First part of this chapter explains our concerns with PIM studies, the specific aims as well as the retro-synthetic plan. The following section demonstrates the desymmetrization of myo-inositol using D-mannosyl donor as a chiral auxillary and its application to the synthesis of di- and triacylated PIM2. Chapter 4 outlines the synthesis of tetraacylated phosphatidylinositol hexamannoside, beginning with the discussion about the aims and retrosynthesis. The preparation of myo-inositol building blocks, including the regioselective 2-O-arylation of myo-inositol-1,3,5-orthoformate is discussed in the following section. Next section of this chapter explores the preparation of mannosyl building blocks. A regioselective one-pot protection method was developed and applied for the preparation of 2-O and 6-O differentiated mannoses. The desymmetrization of myo-inositol using 6-O differentiated mannosyl donors and its exploitation for the synthesis of crucial pseudotrisaccharide intermediate of PIM6 is also conversed. Our struggle for the construction of the tetramannoside back bone and the synthesis of tuberculostearic acid is also narrated. Chapter 5 concludes our synthetic work described in Chapters 3 and 4. Chapter 6 provides the experimental details of our synthetic work for this dissertation.
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摘要 在本論文中我們利用飛秒雷射激發－探測多光子游離技術結合飛行時間質譜儀技術，研究水合團簇對於胞嘧啶、1-甲基胞嘧啶、5-氟胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶之激發態衰減時間造成的影響。諸多理論計算及光譜實驗顯示我們可以將氣相中主要以酮式結構存在的1-甲基胞嘧啶，以及主要以烯醇式結構存在的5-氟胞嘧啶視為胞嘧啶在氣相中最主要的兩種互變異構物的模板，進而釐清各種互變異構物的光激發動態學行為。1-甲基胞嘧啶水合團簇的瞬時光譜訊號呈現單一指數衰減，其衰減時間常數t=0.12~0.15 ps，明顯比氣相單體（t=0.4~0.6 ps）快上許多；5-氟胞嘧啶水合團簇瞬時光譜亦呈單一指數衰減，衰減時間常數t=220~680 ps，明顯比氣相單體（t1=0.3 ps、t2=58 ps）慢上許多；至於胞嘧啶水合團簇，其瞬時光譜訊號呈現單一指數衰減，衰減時間常數t=0.19~0.45 ps，比氣相單體（t1=0.7 ps、t2=5.1 ps）快上許多，實驗結果暗示胞嘧啶水合團簇的瞬時光譜訊號可能主要來自酮式互變異構物。我們根據前人的理論計算歸納出胞嘧啶在水合後會傾向於形成較穩定的酮式互變異構物，並假設胞嘧啶在樣品爐中便已經與水分子結合，其中烯醇式互變異構物在質子轉移後形成相對穩定的酮式互變異構物水合團簇，因而導致胞嘧啶水合團簇的瞬時光譜訊號主要來自酮式互變異構物的貢獻。綜合實驗結果以及理論計算，我們提出一個可能的激發態衰減機制：胞嘧啶及其衍生物的氣相單體和水合團簇，無論是何種互變異構物種，都由基態被激發至(S1pp*)激發態後，先經過極快的分子內振動能重新分配過程，再進行C5-C6扭轉或能態間轉換的路徑，接著經由圓錐交錯回到基態，這兩種衰減路徑都存在能障，能障大小受到取代基以及水合作用的影響。