清華大學化學系所學位論文
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在有機電子學的有機半導體分子設計研究中，分子結構與其載子移動率之間的相關性是一個重要的課題。相對於其他方式的分子堆疊，面對面的軌域重疊因其有可能獲得較大的電子耦合，進而有利於載子傳輸，所以獲得青睞。具有面對面結晶排列的分子目前已在有機半導體中展現其優越性。於此類化合物，非平面的多環芳烴被視為一有前瞻性的材料，因該類分子很容易得到面對面排列。 本論文報導兩系列的非平面多環芳烴之合成與其鑑定。以這些化合物的單晶製備成單晶場效電晶體並量測其特性。論文中針對對於晶體結構排列，理論計算所得的電子耦合與實際單晶場效電晶體的載子移動率之關聯性進行討論。 第一個系列是四苯駢駢苯家族，此系列化合物具有不同的合環共軛長度。藉由X光繞線分析顯示，這些分子皆表現出非平面型結構，除了一個從意外的環戊稠環反應中所得到的平面分子。根據不同的共軛長度，非平面型未取代四苯駢駢苯化合物之結晶表現出部份或是完美面對面排列。甲基取代的四苯駢萘衍生物則呈現π平面位移排列。平面型環化四甲基四苯駢駢六苯之結晶行為是往一維方向位移的π 堆積。在這類化合物中，四苯駢駢八苯的計算電子耦合值為最高，可達到131 meV;然而在元件表現上，四苯駢駢四苯展現了最高的載子移動率，為0.8 cm2 V-1 s-1。實驗結果與其理論計算數據進行了對照。 本文另一系列為在1,2,3,6,7,8位置上的不對稱取代基之非平面四苯駢蒄衍生物之合成與其特性報導。藉由不對稱取代，分子內生成一偶極矩，此偶極作用力影響了晶體排列。此系列化合物之晶體皆為針狀，也並應用於單晶場效電晶體。氟取代的不對稱四苯駢蒄衍生物的晶體排列有兩種形式，一種是為反向平行且同面成對，另一種則是稍微位移的π- 堆積。而體積較大的烷基取代之四苯駢蒄表現出歪斜且明顯的π-堆疊位移。由於六氟取代的四苯駢蒄之晶體中分子上下堆疊，在長軸方向雖然位移甚大，在短軸方向位移卻甚小，仍可得到較大的電子耦合，所以在單晶場效電晶體的元件表現中，該化合物表現出最佳的電洞移動率，與理論計算結果相符。
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我們發展利用氧釩金屬錯合物 (VO(OTf)2) 以過乙醯化的醣來快速的合成具有1,2-反式立體選擇性的疊氮醣苷化反應產物。當我們分別使用VO(OTf)2和TMSOTf當催化劑時，我們利用核磁共振光譜圖中的氫譜來追蹤可以明顯看出其中的差異；在TMSOTf當催化劑時，我們可以在光譜中明顯看alpha形式的訊號(約6.4 ppm)中間產物訊號生成。反觀VO(OTf)2當催化劑時，在光譜中並未發現中間產物生成。利用VO(OTf)2催化疊氮醣苷化反應時的優勢，我們不只將反應運用在單醣、雙醣和三醣上可以獲得較佳的立體選擇性達到(β/α:24/1)，進一步可以避免醯基起始物的重排反應和副產物的生成。 第二部分我們將之前合成的疊氮醣苷化反應產物與末端炔類在溫和的條件下利用硫酸氧釩和銅粉間的氧化還原反應，成功的將銅粉氧化成銅一價進行1,3-偶極環化加成反應。主要是利用氧釩金屬可以擁有多種的氧化態從 -3到 +5且反應過程主要透過一個電子的氧化還原過程和適用於多種極性(水和甲醇)、非極性(乙腈)反應溶液下。在這個基礎下，我們將疊氮與末端炔類置於匀相(乙腈)或非勻相(水、甲醇和水與異丁醇)的反應溶劑中；利用硫酸氧釩成功將銅粉氧化成銅一價進行反應成功得到1,2,3-三唑衍生物產物。除此之外我們也嘗試利用含不同配位的官能基氧釩金屬來氧化銅粉進行反應，進而發現氧釩金屬在較鹼性的配位基(硫酸根、乙醯丙酮、醋酸根、異丙醇、胺根)下可以更穩定氧化銅粉形成銅一價進行反應。透過這個氧化還原反應原理，也可明顯說明酸性的離子(三氟甲磺酸和氯離子)扮演一個重要的角色在於形成穩定的銅一價或銅二價。最後我們成功的將反應運用在水中進行，使反應可以更廣泛的運用在生化系統中。 第三部分我們利用VO(OTf)2催化金屬的特性可以有效控制硫糖酐的糖酐化 反應，得到alpha或者beta反構體產物。當我們利用VO(OTf)2-xCH3CN，在低濃度(10 mM)反應系統下和N-碘代丁二醯亞胺活化糖酐對甲苯硫基的離去基，可以得到主要以beta為主的糖酐產物選擇性達49:1。當我們利用VO(OTf)2-xCH3CN (3M in DMF)催化劑和N-碘代丁二醯亞胺活化對甲苯硫基，則得到以alpha反構體為主的產物選擇性達單一反構體為主的產物。值得注意的是當我們減少VO(OTf)2-xCH3CN (3M in DMF)催化劑的當量(0.05當量)時，依舊以alpha產物為主的產物，其選擇性並沒有因催化劑量的減少而有太大的變化。 在第二章節我們利用不同的金屬和氧釩金屬錯合物催化過氧化物TBHP在苯乙烯和苯甲醛偶合反應中，在苯乙烯的beta位置上進行氧化羰基化。其中我們可以有效利用氧釩金屬錯合物上配位基的不同個別獲得在苯乙烯alpha位置水合基或過氧化的加成。當我們利用VO(acac)2當催化劑時，在鹼性配位的官能基主要能獲得alpha-水合beta-羰基化的產物；而當使用VOCl2當催化劑時，則是以alpha-特丁基過氧化beta-羰基為主的產物。因此我們可以透過簡單氧釩金屬上的配位官能基的置換個別獲得兩種互補的產物。除此之外，我們可以利用VO(acac)2催化TBHP在反式beta甲基苯乙烯與對甲基苯甲醛下，獲得順式alpha-水合beta-羰基為主的產物，藉此推測兩種互補的催化耦合反應途徑。
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人類S100A4蛋白質為S100蛋白質家族之一份子，此系列蛋白質在結構上具有高度相似性，在水溶液狀態下為一同質雙聚體蛋白質，並於人體中具有多樣的生理活性。而其結構中具有EF-hand的部分，可與鈣離子結合而改變構形與多種蛋白質作用，其中RAGE (Receptor for Advanced Glycation End products)蛋白在近年來引起許多科學家的關注。RAGE為一種免疫球蛋白，其與發炎現象、糖尿病等疾病相關。RAGE具有多樣化的配體，他們分別與RAGE蛋白細胞外的不同部分反應，進而誘導細胞產生訊息傳遞的現象。近期研究中，科學家利用表面電漿共振指出，S100A4蛋白會與RAGE蛋白細胞外的V-domain反應。 Amlexanox為目前已商業量產之藥物，其目前主要用於過敏及潰瘍的治療，而本實驗團隊發現其對於S100部分蛋白質具有良好的活性抑制效果。因此，我們希望了解S100A4-RAGEV、S100A4-Amlexanox及S100A4-Amlexanox-RAGEV之間的交互作用，並研究蛋白質錯合物結構及細胞生理活性的影響與變化。 本篇論文中，我們希望藉由核磁共振技術近一步了解S100A4與RAGEV之間的反應，並研究其形成的複合物結構。我們使用了三維核磁共振實驗HNCA、HN(CO)CA、HNCACB、CBCACoNH、HCCH-TOCOSY以及HCCH-COSY等完成蛋白的化學位移判定，再利用二維核磁共振滴定實驗找出S100A4-RAGEV及mS100A4-Amlexanox作用位置，並利用實驗所得之距離、雙面角、氫鍵限制條件等經由電腦計算，解出結構；最後藉由恆溫滴定熱卡計及螢光滴定等數據，藉此推測mS100A4及RAGE-V之結合比例與解離常數。 本研究幫助我們更了解S100蛋白質家族與RAGEV之反應情形，並對於抗癌藥物的研究有更進一步的幫助，然而後續仍需要更多延伸之研究分析相關結果，探討此反應是否可用於癌症及相關疾病之治療。
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脯胺酸 (Proline) 存在著環構形 (endo/exo) 及胜肽鍵異構化 (cis/trans) 的平衡。脯胺酸胜肽鍵的順反異構作用在蛋白質的折疊及對特定異構物的生化辨識過程中扮演很重要的角色，由於聚脯胺酸可以形成具有順式胜肽鍵的第一型 (PPI) 及具有反式胜肽鍵的第二型 (PPII) 螺旋結構，所以在研究脯胺酸胜肽鍵的順反異構上，聚脯胺酸是一個有價值的研究模型。最近研究顯示立體電子效應可以影響 PPII → PPI 的轉換速率，且以氟脯胺酸 (fluoroproline) 取代在聚脯胺酸上影響最大。在第二章中，我們將利用4號位子取代的氟脯胺酸置入在聚脯胺酸的氮端及碳端來探討立體電子效應對脯胺酸胜肽鍵順反異構化的影響，並且去探討末端的立體電子效應對聚脯胺酸構形的影響。利用圓二色光譜儀 (CD) 進行動力學研究，結果顯示碳端的立體電子效應對 PPII 轉換成 PPI 有較大的影響，嵌入三個 (2S,4R)-4- fluoroproline (Flp) 在碳端增加了 PPII 轉換成 PPI的活化能 (1.53 kJ mol-1)，而置入三個 (2S,4S)-4-fluoroproline (flp) 則降低了活化能 (4.61 kJ mol-1)。相反的，取代在氮端時， PPII 轉換成 PPI的活化能的差異僅有 -0.03 到 0.10 kJ mol-1。我們的結果證實立體電子效應對 PPII → PPI 轉換速率之影響是具有方向性的，亦符合了 PPII 摺疊的機構。 脯胺酸的環構形可藉由其環上不同的取代基來調控，由於立體電子效應，拉電子基取代在 4S 位子的脯胺酸衍生物傾向形成 C-endo 環構形及順式的胜肽鍵，及 PPI 螺旋結構。 4-Thiaproline (Thp) 傾向形成 endo 環構形及順式胜肽鍵，在第三章中，我們將利用一系列 Thp 取代的胜肽去探討 Thp 對聚脯胺酸的影響。我們合成了 P5ThpP5、P11、Thp7及 P7，並使用 CD 去鑑定結構，其結果顯示 Thp 取代不僅使 PPII 結構變不穩定，也降低形成 PPI 螺旋的傾向。我們也利用密度泛函理論 (DFT) 分析 Thp 與具有 Thp 的聚脯胺酸胜肽，其結果顯示 Thp endo/exo 構形的能量差非常小，此結果可能導致具有 Thp 的胜肽在溶液中會同時表現出 PPI 及 PPII 的結構。我們的實驗結果證實即使 Thp 的結構與脯胺酸相似，Thp 對聚脯胺酸的結構仍造成重大的影響。 在胜肽及蛋白質序列中，由於鄰近的芳香環對脯胺酸造成的作用力 (aromatic-proline interactions 或 proline-aromatic interactions) 使脯胺酸易形成順式的胜肽鍵。此作用力與芳香環的電子密度有密切的關係，富有電子的芳香環可形成較強的 aromatic-proline interaction 進而促進形成順式的胜肽鍵。在第四章中，我們嵌入天然的芳香族胺基酸 (F、Y、W) 於聚脯胺酸的碳端及氮端，去研究 aromatic-proline 效應對聚脯胺酸結構及 PPI ⟷ PPII 轉換動力學的影響。 CD 實驗結果顯示氮端的 aromatic-proline interaction對聚脯胺酸的結構影響比碳端的 aromatic-proline interaction 明顯。 PPI 的穩定度與 aromatic-proline interaction 的強度有關，且穩定度的排序以取代基代表則為 Y > W > F，然而 PPII 的穩定度顯示出相反的排序 F > W > Y 。隨時間變化的 CD 光譜所得動力學實驗結果顯示出芳香族胺基酸的置入效應對 PPII → PPI 的轉換是具有方向性的，相反的，對 PPI → PPII 的轉換是不具方向性的，其中芳香族胺基酸的疏水性側鏈扮演著一個重要的角色去影響 PPI 轉換成 PPII 的過程。我們的實驗結果顯示 aromatic-proline interaction 可用來調控 PPI 及 PPII 的穩定度；此外，我們亦提出 aromatic-proline interaction 可能發生在 PPI 折疊過程的後段之假設，因為其雖然增強了 PPI 結構之成分與緊密度，但無法加速折疊的過程。
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人類S100蛋白質家族是由一群小分子的酸性蛋白所組成，這個蛋白質家族在結構上具有高度相似性，它們皆具有兩個EF-hand motif能與鈣離子結合，在與鈣離子結合後會改變其構形並與目標蛋白產生交互作用，進而引發一連串的生化反應，S100A4為S100蛋白質家族其中一員且EGF蛋白是能與S100A4結合的標的蛋白之一。人類表皮生長因子（Human Epidermal Growth Factor, hEGF）可促使多種生物細胞（包括腫瘤細胞）的增生分化，而此生物活性是透過EGF蛋白與細胞膜表面上的特定受體（EGFR）結合進而誘導產生一系列訊息傳導所致。在先前的研究中，作者利用西方點墨法指出S100A4蛋白會與EGF蛋白產生交互作用。氨來呫諾（Amlexanox, AMX）是一種特殊的抗發炎及抗過敏的藥物，目前主要是用來治療口腔潰瘍，在本實驗中我們以HSQC滴定證實AMX與S100A4之間有交互作用。我們利用了螢光光譜儀（fluorescence spectroscopy）及核磁共振光譜儀（NMR spectroscopy）證明了AMX與EGF兩者分別與S100A4之間的交互作用關係，再加上我們解出的複合體水溶液結構，接著以WST-1 assay研究三者之間在生物活性方面的調控，綜合以上研究成果希望能進一步的探討S100A4、EGF與AMX三者在生物活性調控機轉之間的關係。
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為了調整金屬芳烴作用力，我們合成出了在meso苯環間位上擁有特殊官能基 (-H，-COOMe，-NO2) 之不同的benziporphodimethene，並在其tripyrrin環中心配位不同的d10金屬離子。根據核磁共振研究，金屬芳烴作用力與環內中心金屬之酸性成正相關：當meso苯環間位官能基拉電子能力較強時便會造成較強的金屬芳烴作用力。雖然我們所合成的benziporphodimethene金屬錯合物之晶體結構均呈現syn構形，然而在meso苯環間位由-COOMe所取代之鋅離子錯合物的晶體結構中，卻是由約90%之syn構形與約10%之anti構形所共同組成。這些金屬錯合物其syn和anti構形間的交換乃是由於軸配位基之解離與重新結合。理論計算顯示anti構形可經由溶劑分子與軸配位基上之氯離子間之氫鍵作用力而被穩定。 除了上述的研究，benziporphodimethene亦被發現可作為優秀的鋅離子感測染料。此些染料在與鋅離子結合後會於672 nm產生螢光。其偵測極限為48nM。以事先培養於鋅離子之乳癌細胞進行實驗，共聚焦顯微鏡影像顯示水溶性benziporphodimethene均勻的呈現在整個細胞中。 水溶性的benziporphodimethene被發現會於水溶液中逐漸進行水分子加成反應而變成一在環內氮原子氫化以及meso碳原子上羥化之化合物。此新生成物與原本之水溶性benziporphodimethene於溶液中呈現平衡狀態，平衡常數於298K時為0.84，於348K時為0.16。新生成之化合物對鋅離子有很低的結合力，且其對鋅離子不會有螢光反應。然而，透過簡易地於溶液中先後加入酸液以及鹼液，我們可將新生成物轉換成原本之水溶性benziporphodimethene. 為了提高染料與鋅離子的結合力，我們亦合成出tripyrrinone鋅離子螢光感測分子。它與鋅離子的結合力相對於benziporphodimethene增強了約30倍。對於細胞內鋅離子之偵測，tripyrrinone只能偵測到細胞質內的鋅離子，無法進入細胞核。我們發現tripyrrinone系列化合物的螢光量子產率高度的取決於meso取代基之動態運動。當對meso位置為苯環取代之tripyrrinone做激發時，此兩苯環之動態旋轉消耗了處於激態之分子的能量，導致螢光量子產率只有4%。而當我們將meso位置取代基換成立體障礙較大之mesityl或2,6-dichlorophenyl時，螢光量子產率便大幅增加至接近90%。此外，tripyrrinone鋅離子錯合物在非配位溶劑中會聚合成雙偶體或四偶體並導致螢光嚴重降低。而在有配位能力之溶劑環境中則會形成單分子，同時螢光也會大幅增強。 我們亦設計了14-benzoyl-tripyrrinone鈷錯合物，想要用以進行一氧化氮的偵測。藉由紅外線光譜、氫離子核磁共振圖譜，以及紫外光-可見光吸收光譜，我們已確認了一氧化氮確實配位於中心鈷離子上，而錯合物卻未因此而產生螢光。我們另外合成了3,4-diamino-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)-benzamide分子，此化合物含有溶脢體螢光標靶性質，並且算是鄰二氨基芳基環系列的ㄧ種，可用以感測一氧化氮於空氣下之衍生物，N2O3。此感測劑在四氫呋喃溶液中於387nm的位置顯現出強烈螢光。而此螢光在與一氧化氮於空氣下反應後便會消失。同樣的反應在水溶液中進行時，螢光則是從443nm藍移至376nm。 我們亦合成了二硫二鐵亞硝基錯合物作為一氧化氮提供分子。其具有溶脢體標靶性質並以naphthalimide為其基底。此分子可藉由藍光或綠光之照射而釋放一氧化氮分子。當一氧化氮分子由雙鐵中心釋放後，進一步的光照射將促使掛載著naphthalimide的硫醇鹽氧化而形成偶合之二硫化物並且產生螢光。因此，我們可將此螢光的產生作為一氧化氮已經釋放之判斷依據。
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本論文有二個主要的討論課題，第一個是新型電洞傳輸材料在鈣鈦礦太陽能電池上的應用，第二個是鉑金屬磷光材料的合成與研究。 在第一部分，我們以常見的電洞傳輸材料 spiro-OMeTAD 為基礎，合成了三個新型化合物 CW3、CW4 及 CW5 ，這些化合物具有較小的分子量、較有效率的合成方式，以及各項良好的電洞傳輸材料所需的物理及化學性質。元件的製作則是委託成大光電系的陳昭宇老師進行，其中以化合物 CW4 為電洞傳輸材料的元件效率可達到 16.56% ，表現甚至較對照組的 spiro-OMeTAD 更高，其成果已發表在 Chem. Commun., 2015, 51, 15518。 第二部分我們延續之前對鉑金屬磷光材料的研究，以增加量子產率並縮短 lifetime 為目標改良其設計。本研究中我們引入了強場的 carbene 官能團，合成出各系列新穎的鉑錯合物，並量測各項光物理性質。光色可從藍光延伸至橘紅光，大部分都具有良好的放光性質，且有數個錯合物具有 90% 以上之光量子產率，而 lifetime 也從常見的數十個微秒 (µs) 成功縮短至 400 ~ 1000 ns 左右。此部分之鉑錯合物均有優秀的磷光材料發展潛力。
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FHA結構域是唯一具專一性識別磷酸蘇氨酸的結構域。許多參與調控信號複合體和連接信號傳導途徑的多結構域蛋白質包含了FHA結構域。FHA結構域具有多種功能並且在廣泛的生化反應中扮演重要的角色。本篇論文主要著重在兩個FHA結構域蛋白：Rad53和TIFA 。(一) Rad53是人類細胞週期檢查點激酶 Chk2在芽殖酵母裡的同源蛋白。Rad53 參與了第一間期，第二間期和合成期的細胞週期檢查點。 Rad53的自磷酸化調控Rad53的激酶活性，而二聚化調節了Rad53的自磷酸化。利用X射線晶體學，我們解析了Rad532-466 (包含了SCD1、FHA1和激酶結構域：Rad53SFK)的結構並發現了打開和關閉兩種激酶結構域的形式。這兩種形式的不同在於激酶結構域N瓣相對於Cα螺旋的移動和旋轉。在關閉的形式中，Cα螺旋比較靠近3β鏈，在Cα螺旋上的穀胺酸244和β3鏈上的離胺酸227形成鹽橋。而這個離胺酸227對於和三磷酸腺苷的結合與穩定相當重要。此外X射線小角散射實驗發現了Rad53SFK在溶液中有多種結構。磷酸化Rad53SFK的FHA結構域和激酶結構域則相當靠近以及穩定。此研究結果對於Rad53的自磷酸化機制以及磷酸結合所誘導的二聚化調節提供了重要的見解。並顯示了二聚化驅動含濃度誘導機制的不同。 (二) TIFA參與細胞內核因子活化B細胞κ輕鏈增強子(NF-κB)的活化。 當細胞受到刺激時，TIFA的蘇氨酸9會被磷酸化，而磷酸化的TIFA會聚合。聚合的TIFA會促進腫瘤壞死因子受體相關因子6(TRAF6)聚合和泛素化(ubiquitination)，進而激活NF-κB。本實驗所解析的TIFA FHA結構域結構和TIFA 與 磷酸化蘇氨酸9的TIFA N端胜肽1-15 （ pThr9 - TIFA1-15 ）複合物結構，展示了TIFA 獨特的 FHA結構域結構和新的FHA結構域結合模式，以及TIFA二聚體不同的二聚體界面。由所解析的結構可推論，TIFA磷酸化蘇氨酸和FHA結構域的交互作用是發生於不同的二聚體之間，不是發生於二聚體內。此研究讓我們了解TIFA二聚體結構以及聚合發生的分子機制。
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