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親和性層析搭配質譜技術分析BEL-K之標的候選蛋白質

化學蛋白質體學中所搭配的親和性層析，利用了化合物和蛋白質之間有特異性的交互作用成為一個強而有力之特定蛋白質搜尋技術。本研究目標為提出一發展方法去闡明除了FLT3-TKD之外，找到其他新的BEL-K（急性骨髓性白血病候選藥物）的目標物。我們在此建立一個高通量的方法來分析在MV4-11細胞株內與藥物具分子間交互作用之蛋白質。MV4-11是其中一種FLT3突變的細胞株，因為FLT3的信號傳導通路會被FLT3酪胺酸激脢抑制劑阻斷，以往的研究常針對FLT3開發急性骨髓性白血病抑制劑。我們使用BEL-K合成的生物素標記化合物並固定在鏈黴親合素的顆粒上來製作管柱；以蛋白質標準品和FLT3-TKD加入BEL-K管柱用以評估適當的沖洗和洗脫條件。MV4-11細胞株裂解液被當作研究來源，以BEL-K的親和性層析研究其目標蛋白質。然而被洗脫的蛋白質進一步送進凝膠電泳（SDS-PAGE）和液相串聯質譜（LC-MS/MS）分析和資料庫搜尋鑑定BEL-K標的候選蛋白質。在複雜混合物測試結果中，從BEL-K管柱的洗脫液看出，FLT3-TKD可以明顯的被富集。MV4-11細胞株蛋白組內總共有969個蛋白質在此被鑑定到。BEK-K管柱被使用來抓取MV4-11裂解液中標的候選蛋白質。有280個目標蛋白質被鑑定到；它們大部分是BEL-K的新奇作用物和潛在的目標蛋白質。藉由GeneGo路徑分析，一部份蛋白質被認為是藥物目標物而且它們和DNA的衰亡有關係。除此之外，也共同促成影響MV4-11細胞增殖原因。

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甲醇與雙官能基分子在Ge(100)表面上的吸附與熱分解反應

利用程溫脫附質譜儀 (TPD) 及X光光電子能譜 (XPS) 來研究甲醇 (CH3OH) 與雙官能基分子 (1,2-乙二硫醇、2-巰基乙醇及1,2-乙二醇) 在Ge(100)表面上的吸附與熱分解反應。 在100 K時，甲醇曝露到Ge (100)表面，部分分子會斷氧氫鍵形成表面甲基氧與表面氫，而其餘分子則以甲醇分子吸附在表面上。而甲醇在鍺表面上的熱分解產物為H2、HCHO及CH3OH。當溫度升至300 K時，表面上的甲醇分子會有兩個競爭反應，一是直接從表面上脫附，另一則是斷氧氫鍵形成表面甲基氧與表面氫。當曝露量低時，表面甲基氧在470 K會藉由氫裂解形成甲醛，隨著升溫進而脫附；而曝露量較高時，表面甲基氧在530 K時會有兩個競爭反應，一部分與表面氫再結合形成甲醇分子脫附，另一部分則是經由氫裂解形成甲醛脫附。 為了比較醇與硫醇官能基的差異，我們選擇具有雙官能基分子 (1,2-乙二硫醇、2-巰基乙醇及1,2-乙二醇) 來研究。其中，1,2-乙二硫醇及2-巰基乙醇在高溫時皆會藉由斷裂碳氧鍵或碳硫鍵進而產生乙烯，2-巰基乙醇則有部分碳氧鍵未斷形成乙醛；相較之下1,2-乙二醇則是以相似於甲醇的方式進行氫裂解形成乙雙醛。此篇論文是針對上述化合物在Ge (100)表面的反應機制加以探討。

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十八硫醇與十八烯分子藉由一步化製成自組裝於矽(111)表面的製備與鑑定

在之前的文獻中，單層自組裝分子膜在矽化氫表面的成長製程總是先進行氧化矽的蝕刻，使成為氫化矽表面，然後再將氫化矽置入充滿惰性氣體的反應瓶中進行分子自組裝反應，在這過程中，不可避免地，氫化矽表面會與空氣接觸，使的氫化矽在轉移的過程中會被氧化或吸附空氣中的氧氣，影響分子膜的成長。 本篇論文探討藉由兩層溶液的系統來改良分子自組裝製程，兩層溶液系統的組成是由上層的有機層與下層的水相層所組成，藉由此系統，在下層蝕刻完成的矽化氫將不必經過空氣而進入有機相溶液，進而進行自組裝分子膜反應。反應完成的自組裝分子膜藉由水滴接觸角來判斷成膜品質，而原子力顯微鏡則用來觀察分子膜表面狀態，橢圓儀測量厚度和IR來鑑定分子官能基，另外，X光光電子能譜儀可用來鑑定矽表面的氧化狀態。 我們利用octadecylthiol和octadecene來進行自組裝反應，實驗結果顯示octadecylthiol及octadecene分子膜的水滴接觸角分別達到101度及102度，表現出疏水的性質。另外透過AFM的表面鑑定，兩者在表面構形上皆呈現階梯狀的形貌，與蝕刻過的氫化矽表面有同樣的構形，不過粗度卻下降些許，顯示分子膜的存在；膜厚的部分大約在2奈米左右，而IR的官能基鑑定也證實CH3及CH2的存在，另外X光光電子能譜儀顯示C 1s的訊號，以上的資訊都顯示分子膜確實存在於氫化矽上。 另外，為了測試分子膜對氫化矽的保護效果，我們將分子膜修飾後的矽化氫置於空氣中一天到七天，然後藉由XPS觀察矽的氧化程度，結果顯示我們所修飾的分子膜有抗氧化能力。透過以上的量測和鑑定，我們可以確認利用兩層溶液的方法，可以成功的製備單層分子膜於氫化矽表面，並且達到抗氧化效果

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石墨烯與氧化石墨烯的製備與鑑定

第一部分： 我們利用X光光電子能譜與粉末X光繞射光譜觀察石墨材料在氧化製程中的變化，過錳酸鉀會破壞石墨結晶中的雙鍵而產生含氧的官能基，當使用超聲波震盪時，含氧官能基彼此會產生靜電斥力，而達到石墨結構層與層之間的分離。從XPS圖譜可以看出，碳的訊號會因為氧化造成導電度下降而往高能量飄移，氧化所造成的官能基變化也可以從碳的XPS圖譜得知。根據文獻，碳的訊號會由碳材料及3種鍵結在碳材料上的含氧官能基所貢獻，分別有不同的能量。而X光粉末繞射圖譜也可發現石墨(002)晶面的訊號會隨氧化時間而往低角度飄移。分析以上兩種光譜，我們可以知道碳材料的結構變化與氧化程度。 由上述實驗所得到的結果，我們結合氧化時間為6小時、超聲波震盪1小時的兩道製程條件製備氧化石墨烯。並利用原子力顯微鏡等儀器做鑑定，證明我們所設計的製程條件可以製備出低層數、分散均勻(在水中)的氧化石墨烯。 第二部分: 我們進一步以有機修飾或是還原劑還原的方式改變氧化石墨烯的特性，並以儀器做鑑定。從各種鑑定結果我們發現，石墨烯氧化物的特性會因為官能基改變或是還原後而有不同的性質。

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新胺基含氮喹啉鋁螯合物之光物理性質與有機電激發光之應用

Alq3在有機發光二極體中是最常被使用的金屬螯合物之ㄧ。藉由將五號位置上的碳氫置換為氮，使得鋁與其4-hydroxy-1,5-naphthyridine螯合有較短的放光波長、較佳的載子移動率與高熱穩定性，我們可以利用真空蒸鍍的技術簡易製做出所需的元件。因此我們合成不同4-hydroxy-1,5-naphthyridine之衍生物及其鋁螯合物，並探討光物理性質及電化學研究。這一系列化合物作為發光層製作成元件，可得到良好的電激發光效率，並且可成功地用在主、客體發光系統中作為主體材料，製作出高效率的藍光（摻入物）元件與白光元件。例如我們將perylene摻雜進上述的主體材料，其元件的外部量子效率可達到2.4%，CIE色度座標落在(0.14, 0.25)；應用於固態照明時，則將rubrene摻雜入上述主體材料，其白光元件在100 cd/m2的亮度下，外部量子效率可達4.8%；在1000 cd/m2的亮度下，外部量子效率達4.7%，在最大亮度下的CIE色度座標落在(0.34, 0.46)。

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用掃描式穿隧顯微鏡研究順式二苯乙烯吸附在鍺(100)表面

有機分子在半導體表面上所形成自組裝和吸附行為，近年來被研究的 非常廣泛。本篇論文主要是利用掃描式穿隧顯微鏡(Scanning Tunneling Microscopy，STM)，來觀測Ge(100)表面在室溫和低溫下所呈現的結構不 同，以及研究二苯乙烯(Stilbene)在Ge(100)表面上的吸附位置，和吸附與 脫附的現象。 室溫下用STM偵測Ge(100)表面，偵測出STM影像大部份呈現(2×1)的 結構，而低溫下幾乎是呈現c(4×2)的結構。因為Ge(100)表面上鍺原子以 二聚體的形式存在，鍺二聚體在室溫下快速進行flip-flop運動，在STM影 像中鍺二聚體為一亮點，呈現(2×1)的結構；鍺二聚體在低溫下flip-flop運 動較緩慢，鍺二聚體中高的原子(up-atom)形成一亮點，會出現c(4×2)和 p(2×2)的結構，大部份是c(4x2)的結構。 有機分子二苯乙烯吸附在Ge(100)的表面上，大部份的Stilbene會以相 同的方向排列，只有少數的分子會以不同的方向吸附。二苯乙烯化學吸 附在Ge(100)表面，二苯乙烯的乙烯雙鍵會和鍺二聚體發生成環反應。在 多層吸附下，二苯乙烯分子彼此間為物理吸附，會因加熱二苯乙烯脫附 ，加熱至不同溫度產生不同的覆蓋度(coverage)。

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含十六族 (S, Se, Te) 三鐵羰基化合物與銅 (I) 及含氮、碳烯試劑的團簇物合成與其化性和物性探討

1. E─Fe─Cu─polymer (E = S, Se, Te) 系統 利用 [EFe3(CO)9Cu2(MeCN)2]‡ (E = S, Se, Te) 與 pyrazine (pyz) 或benzopyrazine (benzopyz) 莫耳數比1：1以自組裝方式能成功得到新穎的聚合物 [SFe3(CO)9Cu2(pyz)∙toluene] (1∙toluene) 、 [SeFe3(CO)9Cu2(pyz)] (2) 和[TeFe3(CO)9Cu2(benzopyz)] (3)。利用電子吸收光譜與光學全光譜探討聚合物導電度的性質，並藉由DFT理論計算佐證其半導體的性質，最後利用熱分析質譜儀研究聚合物的熱穩定性。 2. E─Fe─Cu─NHC (E = S, Se, Te) 系統 利用[EFe3(CO)9Cu2(MeCN)2]‡ (E = S, Se, Te)、雙芽咪唑鹽類1,1'-dimethyl-3,3'-(methylene)-bisimidazolium diiodide 和t-BuOK於THF溶液中，形成化合物 [(3-E)Fe3(CO)9Cu2{Me2-methylene-BisIm}] (E = S, 1a; Se, 1b; Te, 1c) 和 [(4-Te)Fe3(CO)9Cu2{Me2-methylene-BisIm}] (1d)。除此之外，此系統還得到化合物 [{trans-EFe3(CO)9}2Cu]3- (E = S, 4; Te, 7) 和 [{cis-EFe3(CO)9}2Cu]3- (E = Se, 5; Te, 6)。將一系列氮異環碳烯化合物進行催化反應、電化學和紫外/可見光光譜的測量，並進一步以理論計算探討與佐證。

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含主族元素 (Se、Bi) 與過渡金屬 (Mn、Ru、Mo) 團簇化合物的合成與其反應探討及化性與物性研究

1.Se─Ru─CuBr系統 [SeRu5(CO)14]2─ 可經由改變不同當量CuBr及不同條件下，可得一系列Se─Ru─Cu新穎化合物，單銅 [SeRu5(CO)14CuBr]2─、鄰邊雙銅 [SeRu5(CO)14(CuBr)2]2─、四銅 [Se2Ru10(CO)28Cu4Br2]2─ 和雙銅 [Se2Ru4(CO)10Cu2Br2]2─，這一系列化合物間存在有趣的轉換關係；進一步研究及其電化學和紫外/可見光光譜，利用理論計算來佐證實驗中所得到的結果，並探討CuBr對金屬核SeRu5 vs. Se2Ru4的影響，此外與以往Te─Ru─Cu化合物比較探討主族關係的影響。 2.Bi─Mo系統 利用 [Bu4N][BiMo3(CO)9(-OC2H4OMe)3Na] 與一系列金屬鹽類反應，生成 [Bu4N][BiMo3(CO)9(-OC2H4OMe)3ML] (ML = Li, Pb(NO3), Cd(OAc), Ca(OAc), HgCl2, ZnCl)，而與Pb(OAc)2和Ca(MeCN)2試劑在MeOH溶劑下反應則分別得 {[[Bu4N][BiMo3(CO)9(-OMe)3Pb(OAc)]}2與[BiMo3(CO)9(-OC2H4OMe)3Ca(CH3CN)2]。進一步改以滴加不等當量的離子搭配紫外/可見光光譜，觀察陽離子捕捉和交換情形，此外對照原合成的實驗結果，討論離子進入對整個化合物的穩定性，再藉由TDDFT的理論計算探討其電子吸收能量躍遷形式。 3.Se─Mn系統 將化合物 [Se10Mn6(CO)18]4─ 與一系列含鹵素氧化性試劑反應。[Se10Mn6(CO)18]4─ 於CH2Cl2溶液下反應可得 [Se8Mn4(CO)12(CH)2]2─，若以MeCN為溶液與BrCH2CH2Br或碘進行反應，則生成化合物 [Se8Mn4(CO)12(Se)2]2─，而與CuCl反應，則得到未知之化合物及氧化性產物 [Se5Mn4(CO)12]2─，進一步探討化合物 [Se8Mn4(CO)12(CH)2]2─ 和[Se8Mn4(CO)12(Se)2]2─ 之間的結構轉換關係，並討論其電化學、光物理性質進行研究。

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主族 (S, Se, Te) 三鐵羰基化合物與過渡金屬 (VIIB, VIIIB, IB, IIB) 或主族試劑 (IIIA, VA) 之團簇化合物合成暨其電化學、電子吸收光譜與理論計算

E－Fe－TM 系統 　　利用 [EFe3(CO)9]2− (E = S, 1a; Se, 1b; Te, 1c) 與 Ag(OTf) 於THF 下反應，可以獲得Ag 橋接雙核 EFe3 化合物 [{EFe3(CO)9}2Ag]3− (E = S, 3a; Se, 3b; Te, 3c)。而以 1b、1c 與 Cu(OAc) 反應時，則可獲得醋酸雙銅蓋接雙核化合物 [{(SFe3(CO)9Cu)2(OAc)}3−]‡ (E = Se, 6b; Te, 6c)。此外，1a 與Cu(OAc)以不單離方式獲得 [{(SFe3(CO)9)2Cu2(OAc)}3−]‡ (6a)，再加入 [Cu(MeCN)4][BF4] 反應，可獲得一維 Z 字鏈狀聚合物 [{SFe3(CO)9Cu2(OAc)−}]∞ (7a); 然而，在 Se 系統，則可得化合物 [{SeFe3(CO)9Cu2}2(OAc)3]3− (8b) 及 [{SeFe3(CO)9Cu2(OAc)}2]2− (9b)。再者，將低核數化合物 3c 與 [Cu(MeCN)4][BF4] 或 Ag(OTf) 於 MeCN下反應可得高核數化合物 [{TeFe3(CO)9}3M3]3− (M = Cu, 11c; Ag, 12c)。若 3c 加入 Ag(OTf) 和 PPh2(CH2)nPPh2 ( n = 1, dppm; n = 3, dppp) 反應，則產生擴核之含磷三銀化合物 [{TeFe3(CO)9}2Ag3(dppm)]− (14c) 與 [{TeFe3(CO)9}2Ag3(dppp)]− (15c)。此外，1c 與 AuI 於 THF 下反應時，可得氧化性化合物 [Te5Fe8(CO)24]2− (13c)。另外，1a、[Cu(MeCN)4][BF4] 與 1,10-phenanthroline (L1) 或4,4′-dipyridyl disulfide (L2) 反應，可獲得化合物 [SFe3(CO)9Cu(L1)]− (16a) 或 [SFe3(CO)9(4-SPy)]− (17a)。我們進一步以 DFT 理論計算，探討一系列金屬橋接之雙EFe3 及參EFe3 化合物於電化學上的氧化還原表現，同時藉由 TDDFT 理論計算說明紫外/可見光譜之電子吸收能量的躍遷形式。 E－Fe－Q 系統 利用 [EFe3(CO)9]2− (E = S, 1a; Se, 1b; Te, 1c) 與不同的主族試劑 Q(III)Cl3 (Q = Bi、 In 及 Sb) 反應，可獲得一系列混合主族 15/16 或 13/16 化合物 [EFe3(CO)9Bi(I)]−　(E = S, 2a; Se, 2b; Te, 2c) 、 [EFe3(CO)9In(III)Cl3]2−　(E = Se, 3b; Te, 3c) 及 [Te3Sb(I)Fe6(CO)18]− (4c)。有趣的是，1c 與 BiCl3 反應生成 2c，再將 2c 於 MeCN 加熱迴流，可獲得新穎以 cubane 為主之一維鏈狀聚合物 [{Te2Bi2Fe4(CO)12}−]∞ (5c)。此外，2c 也可進一步與不同的金屬羰基試劑，可形成不同型態的封閉或開放化合物 [TeBiRu4(CO)11]− (6c)、[Te2Fe2Mn(CO)9]− (7c) 及 [Bi2Br6Mn2(CO)10]2− (8c)。本研究藉由 DFT 理論計算探討 Bi 之氧化態及其電化學的氧化還原表現，並以 TDDFT 理論計算探討一系列混合主族之光物理性質。

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發展個人化腦脊髓液蛋白體定量策略

腦脊髓液為臨床上與中樞神經系統關係最密切的體液樣本，分析期成份能提供關於神經系統疾病與損傷的病理機制某些獨特的訊息。但是,腦脊髓液裡蛋白質的濃度差異過大、低濃度、高含量蛋白質的干擾, 都侷限了低含量的生物標靶蛋白之開發。為了要作更有效的個人化腦脊髓液的分析，我們結合以奈米探針為基礎的去高含量蛋白技術及同位素標記法(iTRAQ)或免標定定量法(Label-free quantitation) 開發一個具高靈敏性及高再現性的個人化腦脊髓液蛋白體分析方法。在腦脊髓液分析結果顯示，帶有albumin抗體的奈米粒子與其他市售去除高含量蛋白的試劑相比,奈米粒子可以更有效的達到去除腦脊髓液裡的高含量蛋白，並鑑定到1.4倍的蛋白質。在結合同位素標定定量法及免標定定量法的部分，兩種定量策略都提供相近的準確度(同位素標定法的平均值為0.03，免標定定量法為-0.066, log2 尺標)以及誤差範圍(同位素標定法標準偏差為0.27，免標定定量法為0.3, log2尺標)。 在論文的第二部分中，我們將這兩種定量策略應用在分析體顯性腦動脈血管病變合併皮質下腦梗塞及腦白質病變(CADASIL)病患與年齡相對應的正常人，及經過兩次手術治療的脊椎損傷病患，以了解蛋白質在腦脊髓液裡的表現量。在CADASIL 病患中，我們定量了311個蛋白質，並且有39個蛋白質在60%以上的病患中皆有異常表現量。在這些變異蛋白質中, Amyloid precursor protein, Apolipoprotein E, Angiotensinogen, Alpha-1-acid glycoprotein 1, and Alpha-1-acid glycoprotein 2 都曾被直接或間接地報導與CADASIL的致病基因，NOTCH3基因有關。更進一步的，我們也利用西方點墨法驗證Amyloid precursor protein在病人的腦脊髓液中Amyloid precursor protein的含量是下降的。 在脊椎損傷的部分，從7對脊椎損傷病患的脊髓液中，我們找到了233個蛋白質且其中221 可被定量。目前分析結果得到在7組脊椎損傷病患中，因經過FGF 治療方式所導致的不同表現量蛋白比例為19-45%。31個蛋白質在4個以上的經過二次手術的脊椎損傷病患中皆有異常表現量。在此結果中找到四種蛋白質Apolipoproteins, Tresferrin, Tubulin, Zinc finger proteins 曾被報導與脊椎損傷有關。 在此篇論文中，我們提出的腦脊髓液定量分析平台能有效地尋找針對CADASIL 疾病診斷及追蹤脊椎損傷治療效果的標靶蛋白質。