國立臺灣大學臨床牙醫學研究所學位論文
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實驗目的：鹼性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）功能包括促進傷口癒合、血管新生、黑色素形成、硬骨及軟骨的生成等…。本篇研究著重於鹼性成纖維細胞生長因子對於人類牙髓細胞在形態表現、細胞增生及生存能力、及細胞移動、細胞分化、細胞間質生成的影響，進而了解bFGF 在牙髓組織修復與重建所扮演的角色。 實驗方法：使用不同濃度的鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF）刺激人類牙髓細胞。在不同的時間點下，以光學顯微鏡觀察細胞型態及移動情況。利用MTT 測定牙髓細胞的存活能力；以鹼性磷酸酶染色檢測細胞分化程度、以Sircol Collgen assay 做膠原蛋白定量。另外使用反轉錄鏈聚合反應（RT-PCR）印證相關基因的表現。 實驗結果：鹼性成纖維細胞生長因子（bFGF）會增加細胞數目；人類牙髓細胞在較高濃度的bFGF 刺激下，細胞的存活能力有兩倍至三倍的提升。而與細胞增生相關的基因（Cyclin B1, CDC2, CDC25c）表現會因應bFGF 濃度而增加。bFGF 亦促進牙髓細胞的傷口癒合及細胞移動速度。然而，Rho 和ROCK 基因的表現最高峰會落在bFGF 濃度為10 ng/ml 之上；a-sma 則因應bFGF 濃度而遞減。在細胞分化方面，bFGF 會降低鹼性磷酸酶的染色程度。在細胞間質生成方面，bFGF 對於膠原蛋白的含量沒有顯著影響；而相關基因（TIMP2, MMP2）則因應bFGF 刺激而下降。 結論：人類牙髓細胞受到短期bFGF 刺激後（五天內），細胞增生、移動、傷口癒合能力會因應生長因子而有所增進。然而，bFGF 會影響細胞分化及膠原蛋白的形成。
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目的：
阻塞性睡眠呼吸中止(Obstructive sleep apnea , OSA) 是一好發於40歲以上成年人的睡眠呼吸問題，它可導致影響健康與生活品質的不良後果，因此必須加以處理。下顎前突口內裝置（Mandibular advancing device, MAD）能於睡眠中將下顎前突，被證實能有效的減緩某些OSA病患的嚴重度，由於它兼具療效與接受度，MAD的使用已日漸普遍，美國睡眠醫學會（AASM）建議在輕中度OSA病患身上能以其取代nCPAP的治療腳色。
然而造成睡眠呼吸中止的致病因子有許多因素，每位患者的致病機轉也不盡相同，所以口內裝置的治療也並非對每位病患皆有明顯效果。
因此，本研究的目的是分析在台大門診中，阻塞性睡眠呼吸中止症病患於接受口內裝置治療後，其治療效果與患者之基礎生理指數、顱顏構造、睡眠評估指數及病患自覺症狀之相關性研究，並試圖找出臨床上簡單易用的口內裝置效果評估方法，以期精準的預估治療效果之成功率，並且從失敗的案例當中，來了解各口內裝置的影響。
實驗材料與方法：
本實驗的對象為118位由國立台大醫院睡眠中心特別門診就診病患中，具有OSA臨床症狀及經PSG測定之後，判定為輕度以上之OSA患者(AHI>5)，並至台大醫院牙科部睡眠特別門診接受下顎前突口內裝置之治療。上述患者於治療前紀錄其年齡，量取基礎生理指數包括身高、體重，計算身體質量指數；此外並拍攝側顱X光片進行測顱分析，並發予睡眠日誌評估其合作程度，並於口內裝置治療後三個月至睡眠中心回診，再度接受PSG之測定。此外，治療前與治療後三個月回診時均請患者填寫自覺症狀評量問卷。治療成功率之分類，是以AHI reduction的比例>50%為responder，若<50%則為non-responder。
統計方法包括以成對樣本T檢定測試治療前後的改變，並使用單變項分析與多變項迴歸分析，以找出與口內裝置治療效果相關之預測因子。
結果：
本實驗的responder一共為72位，成功率約佔全體實驗對象的61.0%。受試者的身體質量指數，於治療後有顯著下降的情形，而PSG的各項測定值也均有改善。
本實驗也成功的找出影響口內裝置效果之預測因子，並獲得具臨床參考價值之迴歸模式。其中發現，Responder的患者，其顱顏型態具有以下特徵：年紀較輕，上顎前突(
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由於bonding agent和resin cement及fiber post不斷進步，還有『Monoblock』的概念的出現，進而洐生出可以利用composite resin來強化齒質的說法，使得過去歸類預後不好的牙齒，還可能留下來繼續重建使用！因此重建缺損過大根管治療後的牙齒，觀念慢慢的與以往不同，治療方式也有更多的選擇，因此近來有許多FEA的文獻在討論這一個區塊。但之前FEA文獻則因為往往(1)沒有辦法模擬出黏合劑將fiber post與root dentin膠合後的樣子，而時常把fiber post與dentin設定成為一體，高估resin cement的作用，導致實驗結果與臨床有所誤差；(2)另一方面無法得知resin cement介面的受力及崩解狀況，無法準確分析實驗樣本的結果。 因此本篇利用Abaqus軟體製模擬缺損過大的根管治療後牙齒，且以『cohesive element』模擬resin cement將fiber post與dentin膠合的狀態。而應力常常存在於牙齒與冠心或牙根柱的界面上，導致根管治療後的牙齒往往都是沿著界面發生牙齒斷裂或是在界面上發生debonding。因此本篇論文以剩餘齒質所受應力大小與分佈及resin cement介面的應力與崩解情形，來分析重建缺損過大根管治療後的牙齒應該如何在(1) Ferrule的有無; (2)冠心與牙根柱的材質; (3)牙根柱的長短與粗細，這幾個方面作為考量。 本實驗結果發現 (1)對於Fiber post來講Ferrule effect更顯得重要，尤其在靠近冠心與齒質界面處，若沒有2mm ferrule length將會使應力增加，最大幅度甚至有4倍之多; (2)Elastic modulus與牙齒相接近的材料，應力不易集中於膠合界面中，較不會發生post deboning或是root fracture的現象; (3)對於Fiber post的選用，若有Ferrule effect下，應選用較細的fiber post以避免傷害更多的齒質；若臨床上無法提供Ferrule effect下，則建議使用較細且較長的fiber post ，會有最好的應力分散較果。
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根管封填主要以馬來膠錐體搭配封填劑使用，其中使根管系統達到滴水不漏的密封主要是靠封填劑，但傳統各類封填劑與馬來膠體及牙本質之間的黏著並不理想。我研究團隊所研發出的胺酯壓克力樹酯封填劑，有良好操作性質並且與聚胺脂錐體材料及牙本質之間的黏著有優於傳統根管封填劑的表現。然而之前研究顯示胺酯壓克力樹酯封填劑在細胞毒性有很高的變異性，因此我們改變製成過程並將熱起始劑更換為偶氮二異戊晴 (AMBN)。本研究目的為探討以偶氮二異戊晴(AMBN) 為熱起始劑的新型胺酯壓克力樹酯封填劑在聚合程度及細胞毒性表現，並且對於更換熱起始劑後的封填劑進行推離鍵結測試及物理性質測試並與市售材料比較以了解是否仍保有與原來材料相同的優勢。結果顯示以 AMBN 為熱起始劑之胺酯壓克力樹酯封填劑有較高的聚合程度，而且在光源無法到達處仍是可以藉著光聚合所產生的熱以及37 ℃的環境下達到聚合；在細胞毒性測試、推離鍵結測試、溶解度及體積穩定度的測試結果，使用不同熱起始劑的胺酯壓克力樹酯封填劑之間並無顯著差異。而其中PC合成的胺酯壓克力樹酯封填劑比起PBA合成的胺酯壓克力樹酯封填劑及市售材料 EndoREZ™ 及 Epiphany™ 有較高的聚合程度、較低的細胞毒性以及較好的穩定性。因此，依據聚合程度測試得知AMBN較適合做為胺酯壓克力樹酯封填劑的熱起始劑；而在細胞毒性、聚合程度及物理性質方面，使用AMBN為熱起始劑的PC合成胺酯壓克力樹酯封填劑極具潛力可以應用於未來的臨床根管治療。
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雙磷酸鹽(bisphosphonate)是骨骼中與羥基磷灰石相結合的焦磷酸鹽(pyrophosphate)之人工合成類似物。體內自然生成之焦磷酸鹽可在血清與尿液中被發現，但因其結構式不穩定，無法經由口服服用，因此開發出結構穩定的雙磷酸鹽。此類藥物主要被認為可抑制蝕骨細胞功能，因此具有抑制骨骼再吸收之作用。目前，此類藥物已相當廣泛地用於治療骨質疏鬆以及骨溶性骨轉移之癌症病人，由此突顯出其重要性。 然而，最近的臨床報告發現此類藥物對骨骼及傷口修復可能具有副作用。有關雙磷酸鹽可能造成顎骨壞死 (bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ)在2003年出現最早被發表的臨床病例。由於陸續有一些相關的發現報告，此臨床現象已開始引起注意並且令一些執行牙科手術之牙醫師以及治療癌症之醫師感到相當困惑。目前，造成BRONJ之詳細機制尚待釐清，由於其影響層面很廣，包含牙科拔牙、植牙、牙周手術，以及癌症病人骨轉移之治療皆與之相關，因此BRONJ之研究實為迫切而重要之議題。 至今並未有使用斑馬魚來研究BRONJ之相關文獻，本實驗選用斑馬魚，主要因為其為脊椎動物硬骨魚類 (Danio rerio, osteichthye 硬骨魚綱)，其尾鰭再生方式與人類膜內骨再生模式相似，而且其硬骨可以利用alizarin red染色或以calcein進行活體染色，故本實驗計劃以斑馬魚建立起一個全新有效的活體動物模式，來探討雙磷酸鹽對骨骼生成、恆定及代謝(turnover)作用之影響，以期獲得活體(in vivo)的研究證據來解析BRONJ發生之機制。 本實驗先從形態學著手，魚苗部分首先利用alcian blue軟骨染色來觀察alendronate是否對魚苗軟骨發育過程有影響。之後再利用calcein硬骨染色來觀察此藥物對魚苗早期顏面及脊椎骨骼礦化過程(day 5~day 14)是否有影響。成魚部分首先利用alizarin red染色和calcein活體染色來觀察此藥物對成魚尾鰭切除後再生之型態是否有影響。之後再以acridine orange染色來觀察此藥物在成魚尾鰭再生時是否會造成細胞死亡。最後以原位雜合反應(in situ hybridization)分析尾鰭再生時浸泡藥物是否會造成不同時期之骨母細胞(osteoblast)基因表現出現異常。 實驗結果顯示，alendronate對魚苗軟骨及硬骨早期發育再生無顯著影響。成魚尾鰭再生部分發現骨質生成具有劑量效應；低劑量具有促進骨質生成作用，反之，較高劑量反而抑制骨質生成。另外，我發現alendronate在尾鰭再生之骨質鰭條週圍具有一些細胞毒性，可造成細胞死亡(apoptosis)。原位雜合反應則發現低劑量藥物可促進骨母細胞早期基因Runx2表現，而高劑量藥物則抑制此基因表現。由以上結果我們可以獲得一個可能造成BRONJ之初步結論：因此藥物為bone hook，對硬骨有很高的親和力，故會隨著時間逐漸鍵結在硬骨上，當有傷口形成時(如尾鰭切除)，造成局部骨頭代謝速率(turnover rate)急遽上升，局部釋放出大量藥物，造成周圍細胞死亡並影響傷口癒合過程，推測此可能為造成BRONJ之主因。 關鍵詞：骨壞死、雙磷酸鹽、斑馬魚、骨生成
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牙齒脫落是造成牙齒主要傷害的原因之一。將脫落的牙齒重植回口內常會遇到的問題是嚴重發炎，以及牙根吸收及取代性吸收而造成與牙槽骨僵直性黏結的現象，前者是由於感染所致，後者則是由於牙周韌帶及牙骨質受損而造成。一般相信有健康的牙骨質及牙周膜應不會有僵直性黏結的現象，目前要避免在植入後有僵直性黏結的發生，建議最好的方式是在植入前能適當的保存牙齒。 不同的保存液可能都有促進牙周膜存活的機會。然而，對於牙周膜嚴重受損的牙齒至今仍無法有突破性的改善。隨著組織再生技術的發展，許多不同的組織包括牙周組織陸續被研究再生的可行性；最近有關牙周幹細胞的發現更提供我們對於較長時間暴露於乾燥或其他不良環境的脫落牙齒有達到牙周膜再生的可能性。牙周幹細胞在迷你豬的動物模式上已被報告可促進牙周破壞組織的再生，另有報告在豬的顎骨中於人工牙根周圍可形成類似牙周組織的報告，基於這些研究我們可以推論，利用牙周幹細胞可在脫落牙齒上得到牙周膜的再生。為了證實這個假說，我們利用已建立的模式，在裸露的牙根表面使之形成牙周膜，主要的目的是以體外及體內模式分離並鑑定牙周幹細胞，自人的牙齒分離牙周幹細胞並以標準方式鑑定其幹細胞的特性，另外利用牙周幹細胞置於牙根碎片上置入不具免疫排斥性的老鼠皮下組織中觀察異位牙周膜的形成。以組織切片及組織免疫化學染色分析牙周膜的再生情形。 本研究提供在體外培養牙周幹細胞促進脫落牙牙周再生的可能性之證據，將進一步以實際脫落牙進行實驗，相信對脫落牙長期有效的存活將有極大的助益。
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近年來牙科卓越的進步，主要是因為牙科材料的發展而帶動。同時隨著美學日益受到大眾的重視也加速了玻璃纖維根柱和樹脂黏著劑的創新和發展。本團隊在早期的實驗當中就已投入大量的人力、資源在開發新玻璃纖維根柱的配方；近來，由於市售商品A在製膠工業界，被大力推廣與使用。本團隊在第一時間以保密協定取得主要配方，並將其應用在我們早期開發的玻璃纖維根柱配方當中，發現在原本的玻璃纖維根柱配方中添加10wt％ A其與市售樹脂黏著劑的黏著效果良好，在與市售玻璃纖維根柱的評比實驗當中，幾乎快達到市售玻璃纖維根柱與市售樹脂黏著劑之黏結力的兩倍（10.37±0.73 MPa；18.55±2.2 MPa）。由於這項發現讓本團隊更致力於利用A的主成分做為添加劑去研發配製，而我們也發現其主成分中B與C的添加是最有顯著效果的（25.04±1.26 MPa）。又由文獻可知，玻璃纖維根柱的黏著，最弱的界面往往存在樹脂黏著劑與牙本質之間，這也促使我們致力於樹脂黏著劑的開發，發現在以Bis-GMA與TEGDMA為樹脂基質中，添加少量的B與C（10 wt％）即能使樹脂基質與牙本質之間的鍵結能力提升，無論是在推離鍵結測試還是破裂強度測試都相當顯著（24.63±1.59 MPa）、（247.13±36.73 J/m2）。輔以界面分析，透過掃描式電子顯微鏡/能量散佈光譜儀（SEM/EDS）、傅立葉轉換紅外線光譜儀(ATR-FTIR)、X射線光電子光譜儀（XPS），可以讓我們知道破裂界面的屬性，以及樹脂黏著劑的性質，有助於日後對樹脂黏著劑的改質與強化提供新的方向。
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目的 大多數的軟性飲料都是酸性的，飲用這些飲料可能會導致牙齒的酸蝕。本實驗的目的為利用體外實驗的方式來比較各種不同軟性飲料的酸蝕潛力。 材料與方法 本實驗使用四種台灣市面上可購得之軟性飲料。每種飲料皆會測量其初始pH值，可滴定酸度與鈣、磷酸根與氟離子含量來判斷酸蝕潛力。總計40片人類牙釉質樣本浸入各組飲料中各20分、1小時與3小時。之後使用雷射共焦掃描顯微鏡來觀測牙釉質酸蝕表面圖像與牙釉質喪失量。 結果 各組軟性飲料的pH值介於 2.42至3.46之間，而可滴定酸度則介於13.88至35.95 ml之0.1 M氫氧化鈉溶液。各飲料的離子含量中，鈣離子濃度介於5.69至75.94 ppm，磷酸根離子濃度介於2.88至 522.47 ppm，氟離子濃度介於0.10至 0.18 ppm之間。而浸入各種飲料3小時所造成之牙釉質喪失量介於7.28 至 34.07 μm之間。 結論 本實驗中所使用之軟性飲料皆會使人類恆齒牙釉質產生程度不一之酸蝕影響。其中含有高濃度鈣磷比例的飲料具有顯著較低的酸蝕潛力，而具有低pH值與高緩衝能力的飲料之酸蝕潛力則較高。而軟性飲料的酸蝕潛力需參考各種化學性質來判斷，包括酸的種類、pH值、可滴定酸度、鈣、磷酸根與氟離子濃度等等。
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近年來植體表面處理技術的進步，使得人工植牙之癒合時間縮短,成功率也大幅提高,但再完美之表面處理，仍需要一定的癒合時間，若要使植體之初期穩定度提高，植體局部構型，如螺紋設計之改良，或可能扮演一定的角色，因此局部構型及表面處理與對植體之初期穩定之提供及後續骨整合之效果可能扮演一定的角色。 本研究之目的在評估不同螺紋設計，但同樣以SLA酸蝕處理表面之人工牙根其初步穩定度及對後續骨整合之影響。 其方法為以複合表面螺紋構型之人工牙根及傳統螺纹構型之人工牙根以動物實驗模式進行比較，3隻Beagle犬，於下顎牙齒拔除(P2,P3,P4)後，植入複合表面螺紋人工牙根5根，並以傳統螺纹構型人工牙根3根作為對照組進行比較， 於植體植入前後進行臨床評估，共振頻率測量及影像紀錄等之評估，並於植入後之四周，八週及十二週等時間點犧牲動物，進行組織標本觀察。 結果顯示 具複合表面螺紋構型之人工牙根 在植體植入時有較大之旋入扭力，術後當次以共振頻率測量實驗組與對照組間，實驗組略優於對照組，但並未達到統計上的顯著。但術後之觀察 複合表面螺纹構型確有較高植體牙周炎之比率，甚至有植體脫落之情況 (2根，佔實驗組13.33%)， 惟就組織學及病理切片之結果來看， 兩者於骨整合及骨接觸並未呈現統計上之差異。 以現有之結果而言 兩種植體之存活率均可達 85 % 以上，改良型之植體之表面螺纹構型或可能有較高之初期穩定度，但並未能加速骨整合之效果， 其原因可能與鑽針之設計， 置備之植體創口大小及過大之應力集中導致後續骨吸收及牙冠周圍炎有關。 結論：複合螺纹構型未必能提供未能加速骨整合之效果，對於相匹配之鑽針之設計應更謹慎，才能充分呈現複合式螺紋設計之優點。
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根據中華民國行政院衛生署國民健康局所發布九十六年癌症登記報告指出，口腔癌目前已成為台灣男性十大癌症中新增率最高的癌症，平均死亡年齡五十四歲，堪稱男性青壯年殺手。口腔癌的治療常造成巨大的顏面外觀損害及飲食機能改變，五年存活率整體也僅有五成五左右，末期(第四期)病患存活率更是減至四成以下。口腔癌常常會發生第二原發性腫瘤，因此，雖然目前的手術方式、放射線及化學治療都較從前有長足的進步，其生存率仍沒有重大起色。因此能夠在癌症早期甚至是尚未產生癌症時就予以預防及抑制產生，是一個相當值得研究的課題。 化學預防(chemoprevention)的概念是在一九七六年由Sporn所提出，利用一些自然或是合成的特定製劑對於侵襲性癌症有回復、抑制或是防止惡化的效果。已有許多研究證實非類固醇抗發炎類藥物(non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs)可以透過抑制環氧化酵素二型(cyclooxygenase-2, COX-2)來預防大腸直腸癌。考慮到大腸直腸癌的成因與口腔癌有許多相似之處，因此我們也對於NASIDs類藥物是否也可以在口腔組織有相同的功效特別有興趣。 我們遵循既有的診斷模式，先以病變處組織切片的病理診斷，初步篩選出有口腔癌前病變之受試者，再經由所訂定的受試者納入條件，選出符合條件的最後受試者。服用三個月的希樂葆(CELEBREX®)後，觀察其癌前病灶之變化，並再次於病灶處進行切片手術。然後就其臨床診斷、化學預防前後組織切片之病理診斷、免疫組織化學染色結果及病患本身之嚼食檳榔、抽菸及飲酒習慣等資料做比較，期待能找出以COX-2選擇性抑制劑做為化學預防的效果及角色。 結果發現，三個月的化學預防後，病灶處無明顯之改變，病理診斷也無顯著差異。不過可以發現，組織中COX-2表現明顯地下降，而且與細胞增殖有關的Ki-67之表現有正相關性，但與細胞凋亡相關的Bcl-2與Survivin無關聯性。我們也發現，抽菸、喝酒及嚼食檳榔等習慣都對於COX-2抑制劑的抑制效果都有所影響。三個月的化學預防期間，受試者皆沒有出現任何心血管方面的副作用，也沒有嚴重的身體不適情況。受試者在經過第二次切片手術後，繼續接受常規的治療，追蹤觀察至今，有超過半數以上的受試者已達到完全反應(complete response, CR)，並且無復發的跡象。 三個月的化學預防療程，對於原先病灶處的減小及消除是無效的，但在組織中的確可以發現COX-2表現減少的情況，因此原病灶後續的進展以及日後他處是否有癌前病變出現的情況，仍具有相當的研究價值。COX-2被抑制後，對於細胞增殖的路徑有所影響，但是對於細胞凋亡路徑的影響性還需要再確認。另外，不良口腔習慣的確會對於COX-2的抑制效果產生影響，因此，當大部分受試者仍持續有這些習慣時，對於短期內化學預防效果的研判是有影響的。我們認為COX-2化學預防應有其價值功效，但仍須有更大規模、更多控制變因且更嚴謹的研究設計來探討其角色與價值。