摘要
氣喘是一種呼吸道慢性發炎疾病，其特徵為呼吸道發炎、上皮細胞下的纖維化及缺氧的現象。許多研究指出缺氧在肺部纖維化當中扮演重要的角色。去整合素及蛋白金屬酶 (A disintegrin and metalloproteinases, ADAMs) 屬於多區域穿透細胞膜家族成員之一，參與在蛋白的分解。改變 ADAM 17表現與組織纖維化有強烈的關聯性。文獻指出在小鼠實驗中，次氯酸可以經由 ADAM 17/Notch 路徑誘導全身性硬化症，例如皮膚纖維化。而Furin為前蛋白轉化酶，參與修飾proADAM 17變為成熟的ADAM 17。且先前研究顯示，在囊狀纖維化病人，其肺部上皮細胞會有大量furin的表現。然而，缺氧經由何種作用機轉來誘導CTGF表現和肺部纖維化仍不清楚。在本論文研究發現在人類肺部纖維母細胞(WI-38)中缺氧可依時間依賴增加CTGF的表現。WI-38細胞給予ADAM 17抑制劑 (TAPI-0) 或furin抑制劑 (decanoyl-RVRK-chlolmethylketone, CMK) 皆會抑制缺氧誘導CTGF表現或CTGF-luciferase的活性。缺氧會誘導ADAM 17之Thr735磷酸化和ADAM 17酵素的活性。缺氧誘導ADAM 17酵素活性可被CMK所抑制。再者，缺氧誘導CTGF表現及CTGF-lucifease的活性可被細胞轉染Notch 1 siRNA和CTGF結構的AP-1位點突變所抑制。細胞給予缺氧刺激可增加Notch 1細胞內結構域 (NICD) 的形成，此現象可被TRAP-0抑制。此外，缺氧會誘導c-Jun Ser63磷酸化、c-Jun和NICD複合物的形成及導致c-Jun和NICD結合至CTGF啟動子AP-1的結合序列之中。再者，我們發現，缺氧誘導纖維母的分化及??-smooth muscle actin (??-SMA) 的表現可被Notch 1 siRNA、TAPI-0、CMK及anti-CTGF抗體所抑制。這些結果顯示，furin依賴ADAM 17 / Notch 1的活化在缺氧誘導肺部纖維母細胞CTGF表現中扮演重要的角色。
參考文獻
延伸閱讀
- 荘哲舜、張玉亭、蔡勇男、秦作威、廖美華、溫小娟（2008）。前處理缺氧及後處理缺氧在中大腦動脈阻斷的中風模式其低氧誘導因子(HIF-1α)、基質金屬蛋白質酶2(MMP-2)及熱休克蛋白質70(HSP70)在肺的表現。加馬，(39)，23-30。https://doi.org/10.30173/JG.200806.0005
- 董宛璇（2010）。CTGF誘導肺部纖維母細胞type I collagen 表現中Rac1/MLK3/JNK/AP-1角色之探討〔碩士論文，臺北醫學大學〕。華藝線上圖書館。https://doi.org/10.6831/TMU.2010.00229
- Tseng, C. F. (2008). 探討缺氧誘導因子-1α在口腔癌經光動力治療的表現 [master's thesis, National Taiwan University]. Airiti Library. https://doi.org/10.6342/NTU.2008.01621
- 翁志銘（2013）。Endothelin-1媒介慢性阻塞性氣喘結締組織生長因子表現的角色探討〔博士論文，臺北醫學大學〕。華藝線上圖書館。https://www.airitilibrary.com/Article/Detail?DocID=U0007-3007201313530900
- Hsieh, Y. Y., & Yang, M. H. (2009). 透視腫瘤轉移及生長的關鍵：缺氧誘導因子－1活化TWIST蛋白. 中華民國癌症醫學會雜誌, 25(5), 317-325. https://doi.org/10.6588/JCOS.2009.25.5.1