Penthydroxifylline光學分割及Pentoxifylline人體代謝立體選擇性之研究

Resolution of penthydroxifylline and stereoselectivity of pentoxifylline metabolism in human

葉倪秀(NI-XIU YE)

指導教授 ： 陳繼明

臺北醫學大學/藥學院/藥學研究所/碩士(1992年)

摘要

藥物在體內的代謝途徑大多以氧化反應為主，而含有 ketone group 的藥物則是進 行還原成為具一個不對稱碳之醇類代謝物為主，Pentoxifylline (PTX) 為一含有 ketone group之 xanthine 類藥，在體內可被還原而代謝成 penthydroxifylline (PTH) ，二者皆具有血液循環，增加紅血球變形能力，減少血液黏滯性，在臨床上 可用於間歇性跛行之治療。本實驗的目的一是利用化學合成法合成出(±)-PTH，再 經光學分割法製備(+)-PTH 及(-)-PTH 。另一則是發展PTH 光學異構物於血漿中之 定量分析方法，檢討PTX 於人體內還原代謝成PTH 是否具立體選擇現象。 以NaBH?當還原劑，將PTX 還原成(±)-PTH，以 carbobenzyloxy-L-proline (L- CBP)當chiral reagents ，衍生成diastereoisomers，利用製備級HPLC來分離及分 別收集之，在強鹼下水解，得純光學活性之(R)-及(S)-PTH ，經與L-CBP 及 (R)- methoxy-α-trifluoromethyl-phenylacetic acid等光學活性試劑反應證明，為單 一化合物。 藉HPLC快速精確特性定量血漿中(+)-及(-)-PTH 之濃度，取0.5ml 血漿，先以 n- hexane沖洗過，再以CH?Cl?萃取，再與L-CBP 及 carbonyl diimidazole (CDI) 于40℃下反應２小時後，取適量注入HPLC中，利用 C?層析管，以CH?OH:CH?CN: H?O (60/1/39)當移動相，UV檢測器波長定於275nm ，對於此分析方法線性關係良 好 (45-750 ng/ml) ，在分離度(α=1.13) 和精確度方面皆可得不錯之結果 (C.V. 小於10) 。萃取回收率約80-90﹪ 給予志願者 PTX 400mg，連續五天，測其血漿在 steady state (24, 48, 72, 96小時) (+)-及(-)-PTH 之濃度，發現８名志願者所 表現出來皆是PTX 在人體內經還原代謝皆為S-(+)-PTH ，也顯示出PTX 在人體還原 代謝具立體特異性。

關鍵字

光學分割法 ； 立體選擇 ； 還原代謝