建立癌症擾動蛋白質的交互作用細胞凋零網路於藥物標靶發現

Construction of Cancer-Perturbed Protein-Protein Interaction Network of Apoptosis for Drug Target Discovery

褚亮翬(Liang-Hui Chu)

指導教授 ： 陳博現

國立清華大學/電機資訊學院/電機工程學系/碩士(2007年)

https://doi.org/10.6843/NTHU.2007.00315

摘要

背景
癌症主要是由於oncogene和tumor suppressor gene的突變及失調導致一連串下游訊號傳遞的改變。因此，在癌細胞監控蛋白質的交互作用，並與正常細胞比較，能夠幫助我們更瞭解正常細胞變成癌細胞的過程。
結果
藉由人類yeast-two-hybrid的實驗和Himap, HPRD, BIND等資料庫，我們可以先建立粗略的網路(rough protein-protein interaction network)。由於有許多錯誤存在於這些資料庫，我們使用非線性隨機模型，maximum likelihood 參數估測，和Akaike Information Criteria (AIC) 去更進一步的刪除其中的假的交互作用。藉由比較癌細胞和正常細胞的機制，我們可以更進一步的瞭解細胞凋亡(apoptosis)，並找到可能的癌症藥物標靶(cancer drug target)。而我們的方法也可應用在動態的交互網路，例如在caspase蛋白質網路中尋找其中心(hub)。
結論
我們提出的動態模型以及AIC的方法，結合了網路生物學與系統生物學，不但成功的建立癌症的蛋白質網路，亦在細胞凋零的路徑中找到可能的藥物標靶，同時這方法也可應用在其他的蛋白質網路，例如細胞週期。

第一章 簡介

由於基因體以及蛋白質體的研究，系統生物學能夠幫助解開癌細胞的蛋白質網路。癌症的起因包括多個基因的突變，以及蛋白質網路的改變。在許多資料庫與實驗的幫助下，藉由我們所發展出來的方法，能夠比較蛋白質網路在癌細胞和正常細胞的不同，例如細胞凋亡。逃脫細胞凋亡是癌細胞生長的一個重要的機制，而比較蛋白質網路在癌細胞與正常細胞的不同，以系統的方式尋找適合的藥物標靶，正是系統生物學在癌症標靶藥物的重要應用。
第二章 結果與討論

我們以參與細胞凋亡的蛋白質為中心，往外擴大蛋白質網路，並藉由許多網路資料庫我們可先建立粗略的網路。藉由基因晶片的實驗，我們可以建立較為精確的癌細胞與正常細胞的蛋白質網路比較其不同，解釋細胞凋亡的生物意義，並找到可能的藥物標靶和他文獻比較。而我們也利用我們的方法成功的找到動態的蛋白質網路中心點。

第三章 結論

我們不但成功的建立凋亡的蛋白質網路，比較癌細胞和正常細胞的細胞不同，以系統化的方式解釋細胞凋亡，並找到可能的癌症藥物標靶。動態的蛋白質網路的中心點也藉由我們的方法得到印證。而這正是系統生物學於癌症藥物設計上的重要應用。

第四章 方法

藉由許多大規模的生物實驗和網站，我們可先建立粗略的網路。利用非線性隨機模型代入實驗數據，利用系統估測的方法估參數，並利用統計方法Akaike information criterion (AIC)得到龐大的交互作用資料庫，並藉由邏輯AND的關係決定是否保留此交互作用，進而得到癌細胞和正常細胞的蛋白質網路。

關鍵字

蛋白質網路 ； 細胞凋亡

並列摘要

Abstract
Background
Cancer is known to occur due to mutations of oncogenes or tumor suppressor genes, which alter a series of downstream signal transduction pathways at molecular level. Therefore, inspecting interactive behaviors of proteins in cancer cells and comparing them with those in normal cells to obtain cancer-perturbed protein network can shed light on how a normal cell transforms into a cancer cell.
Results
Rough protein-protein interaction networks of apoptosis in cancer and normal cells are constructed according to human yeast-two-hybrid datasets and websites. Owing to high false positive rates in these large-scale interactome, the nonlinear stochastic model, maximum likelihood parameter estimation and Akaike Information Criteria (AIC) are employed to truncate fake protein-protein interactions of rough protein interaction networks. By comparing protein-protein interaction networks of apoptosis between HeLa cancer cells and normal cells, we can obtain cancer-perturbed networks and gain insight into the mechanism of apoptotic network in human cancer, which helps discovery of cancer drug targets. Furthermore, static and dynamic hubs in protein-protein interaction networks in caspase activation can be derived, too.

並列關鍵字

protein-protein interaction ； apoptosis

參考文獻

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