多功能複合型奈米微胞之癌症標的、顯影及治療之應用

Multifunctional Mixed Micelles for Cancer Targeting Imaging and Therapy

詹偉翔(HASH(0x1aea0920))

指導教授 ： 薛敬和

國立清華大學/工學院/化學工程學系/碩士(2008年)

摘要

癌症是由控制細胞生長增殖機制的失常而引起，並且會局部侵入週遭正常組織，甚至經由體內循環系統或淋巴系統轉移到身體其它部份，使得癌症成為已開發國家中主要死亡原因之一。因此，研發有效率的抗癌藥物或藥物傳輸系統是當今醫療科學領域的首要目標之一。
本研究主要係設計與合成具有酸鹼應答、生物相容性及生物可降解性之新穎接枝共聚物P(His-co-HEMA)-g-PLA，以及具有免疫隱蔽性及生物可降解性之二團聯共聚物mPEG-PLA，共同製備具良好生物相容性之新穎複合型奈米微胞，以作為抗癌藥物Doxorubicin與P4N之藥物載體，並進而探討此新劑型於癌症治療之效用。
研究首先合成一系列不同比例之接枝共聚物，並探討不同組成重量比下接枝共聚物/雙團聯共聚物對於複合型微胞粒徑之影響，結果顯示當接枝共聚物/雙團聯共聚物重量比例為1:2時，以有機溶劑DMF包覆藥物(Doxorubicin與P4N)，初期含水量為30%時，所形成複合型奈米微胞粒徑約200nm，且粒徑分佈約為0.1，適合用於動物體內之藥物傳輸。經由上述研究之最佳條件下，複合型奈米微胞導入Cy5.5-PEG-PLA與Folate-PEG-PLA以作為癌症組織之「辨識」與「顯影」功能，用以觀測癌細胞之毒殺與胞飲行為，以及動物實驗之微胞分佈與癌症治療情形。
經由體外藥物釋放模擬實驗證實複合型藥物微胞於中性環境pH7.4下可以穩定地將藥物包覆。而在酸性環境pH5.0下微胞結構對環境產生應答(膨潤)可將藥物釋放出，並呈穩定釋放的效果。在材料細胞毒性研究中可知，複合型奈米微胞由於結構組成皆為FDA 核可，故毒性較低。而藥物毒殺人類子宮頸癌細胞（HeLa cells）可知，具有主動標的功能之複合型奈米藥物微胞經由主動標的官能基與癌細胞細胞膜接受器結合，再經由receptor mediated endocytosis進入癌細胞達到較高毒殺效果。
以共軛焦顯微鏡觀測藥物及複合型微胞分佈情形發現，具有主動標的之複合型微胞不論是包覆DOX或P4N，在初期即有大量微胞累積在癌細胞，微胞經由胞飲作用進入細胞內，於酸性胞器中釋放藥物，3小時後藥物則累積於細胞核部分。
在動物實驗中以optical imaging (2-D Near-IR)觀測複合型微胞在不同時間下於動物體內之累積量及分佈情形，實驗結果顯示具有主動標的之微胞相較之下有較多微胞累積在腫瘤組織位置，證實主動標的官能基是具有較多微胞累積於腫瘤組織位置之效用。
綜合本研究所得之結果，複合型奈米藥物微胞不論於細胞毒性研究或動物實驗均證實極具癌症治療效果。未來可運用微胞具標識腫瘤組織的功能，診斷癌症組織之分佈位置，早期於癌細胞擴散前追蹤與治療，有效達到抗癌效果，促進人類醫療福祉，對癌症治療醫學上作出重大貢獻。

關鍵字

micelle ； nanoparticle ； drug carrier ； cancer Therapy ； Cy5.5 ； active tumor target

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參考文獻

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