清華大學化學系所學位論文
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腫瘤相關醣類抗原(tumor-associated carbohydrate antigen，TACAs) 通常大量存在於腫瘤細胞表面，而這些醣類抗原相繼被選擇用來開發 抗癌疫苗。由於醣類抗原的抗原性極低，因此在傳統疫苗設計上利用 聯接物將醣類抗原結合到載體KLH 增加其免疫抗原性，誘發免疫反 應產生IgG 抗體。然而，此一策略呈現幾項缺點，像是結合效率低、 結合反應再現性不佳、或是以此抗原所刺激的抗體大都為載體而非醣 類分子等。因此，本論文將著重於發展新的醣體疫苗策略來改善傳統 載體的缺點及提供新的疫苗設計策略。 本論文研究分為兩個部分，第一部分為合成GM3、Tn、與trimeric Tn 醣體抗原並成功利用MHSu 連接物結合到具有以受體為媒介之抗 原攝入與高效呈現抗原的特性之poly C 蛋白質載體，並進行免疫實 驗分析。結果顯示此一疫苗策略不但可簡化結合反應而增加結合效率 並可有效活化B 細胞。第二部分為設計及合成以PAMAM 為核中心 結構之甘露醣載體之醣體抗原系統。目前已成功合成出以甘露醣為載 體之醣體抗原化合物153、156 與159 並進行動物免疫實驗，證實以 PAMAM 甘露醣為主之醣體抗原可有效活化B、T 細胞，提供新的醣 體疫苗設計策略。
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本論文分成四部份，前兩章主要是利用過渡金屬金催化不飽和烯炔類分子進行環化反應的研究。第三章探討過渡金屬金催化烯二炔醇與烯二炔醚環化反應機構之研究。第四章則是探討二烯炔分子在過渡金屬金與釕的催化下進行不同的反應機構之研究。 第一部份是利用AuCl3活化6號位置取代的環化4,6-雙烯-1-炔-3-醇，得到環戊烯醛的產物。透過同位素實驗，證實環化4,6-雙烯-1-炔-3-醇，在催化反應中，先透過6-endo-dig的合環模式，產生六員環的allyl碳陽離子，接著進行1,2-烷基位移的pinacol重排，產生具有環戊烯醛核心的產物。我們利用具有在醇基上具有旋光中心的4,6-雙烯-1-炔-3-醇進行AuCl3的催化環化反應，其旋光特性依然會保留在產物裏。 第二部份我們使用AuCl(PPh3)/AgOTf進行芳香類的1,6-雙炔-3-酮水合加成催化環化反應，可以得到高產率的4-酮-1-萘酚產物。將添加的水用醇取代，同樣能進行催化環化反應，生成4-酮-1-萘醚。催化反應也可以應用在非環狀1,6-雙炔-3-酮的水合加成催化環化反應，得到3-酮-環戊烯酮的高度取代基的產物。透過氧同位素標定反應的研究，可以推導出合理的反應機構。水合催化環化的反應，是透過炔基的參與使反應物上酮基的氧進行轉移，生成烯醇中間體而得到產物。 第三部份透過氧同位素標定反應的實驗，我們可以更合理的推測二炔醇與二炔醚在金金屬的催化反應的反應機構。二炔醇與二炔醚在金金屬催化反應中，都經過π-炔基的作用下，使氧原子轉移。兩個反應主要的差別在於，二炔醚在反應中，甲氧基會再遷移至原炔基，產生二烯醚的中間體。二炔醇在金金屬催化反應中，藉由三氟醋酸的幫忙下，進行氧原子的轉移。 第四部份在6,6-雙取代的3,5-雙烯-1-炔分子在釕金屬與金金屬的催化下，產生兩種不同的苯環化產物。在釕金屬催化劑TpRuPPh3(CH3CN)2PF6下，六員環的6-取代基-6-甲基-3,5-雙烯-1-炔類化合物的環化反應中，可以得到鄰位具有甲基的取代基苯化合物。反應機構是釕金屬與末端炔形成釕金屬亞乙烯基錯合物，接著6π合環反應與1,2-烷基位移。在金金屬AuCl3的催化下，6-取代基-6-甲基-3,5-雙烯-1-炔都可以得到高產率的間位具有甲基的取代基苯的產物。反應機構牽涉到1,7-氫轉移，接著6π合環反應。
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中文摘要 發展快速、簡單、不貴且環保的樣本前處理技術，在分析化學中是非常重要的關鍵，傳統的液液相萃取法或固相萃取法等，對於分析環境中之微量污染物有著花費大量時間或有機溶劑的缺點。近年來，研究的趨勢是以傳統液液萃取法的原理，藉由大幅度降低萃相與被萃相比值(acceptor -to- donor phase ratio)，將傳統的LLE微小化，進而出現液相微萃液技術。配合使用中空纖維保護及加速有機溶劑在微體積(microvolumes)溶液中的萃取。此方法非常簡單、低價，在近乎不使用溶劑下，達到高靈敏度、濃縮的目的，同時亦能去除萃取物過度吸附(carry-over)的可能。因此本論文的研究動機是發展改良式的液相微萃取技術，配合氣相層析儀之分析方法，並將其運用在自然界中超微量有機物之測定。以下為各章節的主題與概要說明。 第一章為緒論，說明在發展經濟同時環境保護的重要性，提出本論文研究之目的，並介紹各章節中運用之分析技術的原理與特性。 第二章為利用液相微萃取法分析茶水及茶葉中之有機氯農藥。研究探討一般中空纖維液相微萃取法直接使用於基質複雜的茶水及茶葉中之可行性，除了分析時間的縮短，方法的簡便與靈敏度的提升外，並探討各項萃取參數之最佳化條件，與此技術之實際應用性，顯示可分析茶水及茶葉中超微量濃度之有機氯農藥。 第三章以溶劑降溫輔助液相微萃取法分析水中有機氯農藥。研究內容主要著重於將液相微萃取法應用於頂空分析，為克服溶劑揮發導致萃取時間過短的問題，故以溶劑降溫輔助系統延長萃取時間，增加萃取效能，除了方法靈敏度的提升外，並探討各項萃取參數之最佳化條件，與此技術之實際應用性，顯示可分析水中超微量濃度之有機氯農藥。 第四章之內容為動態頂空增長時間螺旋式液相微萃取法技術，並應用於水溶液樣品中微量有機氯農藥之分析。當使用溶劑降溫輔助系統延長萃取時間時，在中空纖維中容易產生氣泡，導致再現性下降。本研究中利用螺旋式中空纖維修正問題。另一方面，將大量的萃取液直接注入氣相層析儀，亦可提高其分析訊號，增加方法的靈敏度。研究中探討中空液相微萃取法的最佳化參數，並與固相微萃取法加以比較。其方法偵測極限可達到ppt以下。 第五章之內容是動態頂空增長時間螺旋式液相微萃取法技術與其應用。以螺旋式液相微萃取法增長萃取時間及增加萃取溶劑體積，提升萃取效率。本研究中討論了各項最佳化參數，以及應用在水樣中有機氯農藥的分析。 第六章則將上述開發的數種分析方法做簡單的整理，並展望未來分析技術可能的進展與應用。 Abstract The development of faster, simpler, less expensive and more environment-friendly sample-preparation techniques is an important issue in chemical analysis. In this work, four analytical methods based on liquid-phase microextraction were described. The developed methods have been applied to the analysis of trace organic pollutants in different sample matrices such as water or tea. Recent research trends involve miniaturisation of the traditional liquid-liquid extraction (LLE) principle by greatly reducing the acceptor-to-donor phase ratio. One of the emerging techniques in this area is liquid-phase microextraction (LPME), where a hollow fibre impregnated with an organic solvent is used to accommodate or protect microvolumes of acceptor solution. This novel methodology proved to be an extremely simple, low-cost and virtually solvent-free sample-preparation technique, which provided a high degree of selectivity and enrichment by additionally eliminating the possibility of carry-over between runs. The current research focused on developing improved liquid-phase microextraction. The most important parameters and practical considerations for method optimisation are also discussed. The results show that these sample-preparation techniques coupled with mass spectrometric detection or electron capture detection could determinate the trace organic pollutants in the low ppb or ppt level.
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本論文主要討論掩飾鄰苯醌 100 與單態氧(1O2)所進行相關化學反應。單態氧與掩飾鄰苯醌上其中一個電子豐盈性較高的雙鍵作用，依照不同的淬滅方式而形成二種環戊烯酮產物 101 和 102；另外，作為雙烯試劑的掩飾鄰苯醌可與作為親雙烯試劑單態氧進行 [4+2] 環化加成反應而形成 endoperoxide 110。以上兩種反應途徑取決於溶劑效應、取代基效應以及掩飾鄰苯醌 100 之濃度。歸納實驗結果後發現，溶液所提供的分子間氫鍵(例如甲醇)可能有利於形成環戊烯酮產物，反之於無分子間氫鍵的氯仿下以及較高濃度之掩飾鄰苯醌的反應條件較容易生成 endoperoxide；電子豐盈程度較高的掩飾鄰苯醌與單態氧所進行的反應較傾向形成 endoperoxide，例如 R1 或 R3 為甲烷基或甲氧基以及 R2 為甲烷基；反之若 R1 或 R2 為氫原子且 R3 為烷基之電子豐盈程度較相對較低之掩飾鄰苯醌較容易與單態氧反應形成環戊烯酮產物。由於掩飾鄰苯醌與單態氧所形成之環戊烯酮產物相似於一系列天然物衍生物，我們於是應用環戊烯酮產物之合成策略來進行天然物 (±)-Untenone A 的合成，以證明此種方法的有效性。另外，化合物 101 之水解去羧酸反應有助於繼續進行合成類環戊烯酮天然物；化合物 102 藉由加熱或照光所進行之週環反應而得到化合物 136 則提供另一個有效合成 2-pyrone 之策略。
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本研究目的為發展一全新的奈米複合材料，以簡單的一鍋合成法製備磷脂質包覆直徑為 20 nm 的金奈米子 (PLGNPs)。以 citrate 穩定、直徑為 20 nm 的金奈米粒子首先被合成；接著加入溶於 N, N-dimethylformide (DMF) 的磷脂質以及疏水性的硫醇分子。此時吸附在金奈米粒子表面的 citrate 被硫醇取代，並在金奈米粒子表面進行疏水化。接著將溶液自 80 oC水浴移出並降溫至室溫，因環境溶液溫度的改變，導致可形成微胞之 cmc (臨界微胞濃度) 降低，因而在此過程中磷脂質會自動組裝於疏水化金奈米粒子之表面，形成穩定的脂質外殼。產物 PLGNPs 在含有 150 mM NaCl 的緩衝溶液中不會因聚集而產生任何 SPR 吸收峰的位移。以冷凍-回溫循環測試觀察到磷脂質外殼提供金奈米核心抵抗物理環境變化之保護能力。此外，在 10% 王水的侵蝕測試下更發現，磷脂質外殼能阻隔外在環境的氧化物與內部金奈米粒子反應。依據實驗測試結果發現，長碳鏈結構的硫醇比起具有苯環結構的硫醇具較好的磷脂質親和力，因此形成的磷脂質外殼也較完整，對金奈米粒子的保護效果更好。本研究中亦嘗試使用具有拉曼訊號的硫醇分子，2-NAT，並如法炮製合成 PLGNP -2，並應用於表面增強拉曼光譜分析，此外更藉由磷脂質親水頭端的生物分子進行功能衍生化，賦予該奈米材料生物辨識能力，使其成為具有潛力的分析工具。
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雷射剝蝕感應耦合電漿質譜儀（LA-ICPMS）具有總體（bulk）、微區（micro area）、直接（direct）、空間解析（spatially-resolved）及同位素（isotopic）分析等的功能，在環境、生物、地球化學及半導體材料等領域的研究中，扮演著舉足輕重的角色。分析化學家責無旁貸的解決LA-ICP-MS所面對的定量問題外，尋求LA-ICP-MS直測技術的跨領域合作，提供技術瓶頸之解決之道。 本論文分為兩部分。第一部份係利用LA-ICPMS建立單根毛髮空間解析分析技術，提供與一般血液及尿液樣本不同之生理訊息。本研究以鉈中毒患者之頭髮為樣本，利用具微區微量分析（micro trace analysis）能力之LA-ICPMS，對內含鉈元素之毛髮進行空間解析之定性及定量分析，時間解析度可達單日。本研究利用LA-ICPMS所建立的快速及簡單的毛髮截面元素分析技術，避免傳統毛髮截面前處理的繁瑣過程。利用具微區微量分析特性的LA-ICPMS，採用縱深解析（Depth resolved）的概念來執行線性直徑掃描分析，完全免除具高度經驗及技術性之包埋、切片等前處理過程。 第二部份探討固態樣品分析之定量方法。長久以來固體直測技術在進行定量分析時，總是需要面對基質匹配之固態標準品難求的問題。多年來陸續有液態標準品較正LA-ICPMS之定量方法發表，其成果雖有一定程度之績效，惟多數方法仍無法避免使用固態標準品的需求。因此本研究嘗試結合同位素稀釋法（Isotope dilution method）與雷射剝蝕感應耦合電漿質譜儀，不需藉由任何固態及內標準元素的使用，直接以液態標準品來做固態樣品的定量分析。本研究將此技術應用於矽晶圓中硼元素的量測，所得之偵測極限相當於2.8E15 atom/cm，藉由三個重複樣品的分析，精密度達到8％。至於準確度之評估，則利用本方法與濕式化學方法及四點探針法（four-point probe）進行方法間比對。由所得結果，發現本法之量測結果與濕式化學方法頗為ㄧ致，而四點探針法測值則偏低。整體而言on-line-LA-ICP-IDMS連線系統非常適合量測矽晶圓中微量硼元素。
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1997年首次發現禽流感會傳染給人類後，東亞多國都有爆發禽流感的紀錄。羅氏藥廠所研發的克流感(Tamiflu)據稱為禽流感特效藥，莽草酸(shikimic acid)則為其先驅物。目前莽草酸的來源包括：天然物萃取、化學合成以及微生物製造。工業製程則以萃取茴香八角(Illicium anisatum)為莽草酸的主要來源。 傳統製程需先以超臨界流體去除油酯後，再進行液液萃取步驟。本研究目的在研發超臨界二氧化碳流體結合離子液體，以萃取八角中莽草酸。以超臨界二氧化碳同時除油酯並以離子液體[BMIM][acetate]抓住莽草酸分子，再將莽草酸從離子液體中萃取出來；另外也同時進行以乙醇做為修飾劑來進行萃取，簡化去油酯和抓取莽草酸二步驟為一步。 探討實驗條件(除油脂/萃取溫度、除油脂/萃取壓力、萃取時間、乙醇流速及離子液體與八角粉末的固液比)對萃取效率的影響，使用紫外光－可見光儀分析萃出物之組成。與傳統的甲醇超音波萃取法相比，本研究方法之優點為可重複使用離子液體，可節省時間以及溶劑的使用，屬於綠色化學的範疇。
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Globo-H六醣體為乳癌細胞表面大量表達的碳水化合物抗原，目前已成為開發乳癌疫苗的熱門目標。近年研究發現，Globo-H缺乏岩藻糖之五醣體前趨物—SSEA-3於乳癌幹細胞上的表現量較Globo-H高，因此亦逐漸成為另一個乳癌疫苗的開發標的。 本論文之目的在於Globo-H與SSEA-3的合成方法研究。於合成策略上，以一鍋化醣基化反應為目標，希望利用已知的方法，設計適合的建構單元，以期能應用在兩種醣體的合成。在α-D-Gal-(1→4)-β-D-Gal-(1→4)-β-D-Glc三醣體合成中，乳糖受體以芐基保護時可得到醣苷鍵完全為α位向之產物，不會產生β位向之產物。合成β-D-Gal-(1→3)-β-D-GalNAc雙醣片段時，半乳糖胺受體以價格低廉之半乳糖為起始物，C-2位置製備成疊氮基，而半乳糖予體之C-2位置選用苯甲醯基保護時可控制醣苷鍵為β位向，此雙醣體亦嘗試改用苯甲醯基與Troc保護之受體提升醣基化反應之效率。我們使用合成出的雙醣與三醣片段，完成五醣體的合成。於本論文之合成策略中，進行醣基化反應時，醣苷鍵之α、β位向皆有良好的選擇性，為此類醣體之合成提供一有效而方便的路徑。
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第一部分為研究立體電子效應在雞絨毛蛋白上的作用。脯胺酸 (proline) 會形成 exo 或是 endo 的構形，當4R (反式) 位置有拉電子基取代時偏好 Cγ exo 構形，而 4S (順式) 則偏好 Cγ endo 構形，造成這樣的原因我們稱之立體電子效應。在小蛋白 Trp-cage 的研究例子中，增加脯胺酸的 exo 構形傾向時，其螺旋結構穩定度會增加，而此脯胺酸是位於 Trp-cage 螺旋的碳端。為了探討當立體電子效應發生於螺旋的氮端時，是否也能穩定螺旋結構，因此我們利用具有36個胺基酸的雞絨毛蛋白 (HP36) 來作為研究之蛋白模型。經由 CD 量測之變溫實驗與化學誘導變性實驗，我們發現當脯胺酸置換成 4R 位置有拉電子基之脯胺酸衍生物 (4R-proline derivatives) 時， HP36 的穩定度會略為下降，這是因為在 HP36 中的 Pro62 會與 Trp64 有著 proline-aromatic 作用力，所以這樣的置換會破壞 proline-aromatic 作用力，並且也會增加其立體空間障礙，導致HP36 的不穩定。 第二部分為研究聚脯胺酸第二型結構 (polyproline type II, PPII) 的EPR 光譜規則建立。在α-螺旋胜的例子中，已成功利用兩個電子自旋標記接在胜上，並利用 EPR 光譜量測胺基酸間之距離。在此我們合成一系列的聚脯胺酸胜，並成功地製備了含有電子自旋標記的胜，且進一步用 EPR 光譜量測兩個電子自旋標記之間的距離；在經過一系列的數學運算後，分析計算 EPR 光譜以得到電子自旋標記間之距離。利用這樣的方法計算出 PPII 中，每個胺基酸的距離為 0.31 nm ，這與 PPII 模型的理論值相同，所以我們成功的利用 EPR 光譜來量測 PPII 結構中胺基酸之間的距離。
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本論文主旨在於探討當雙炔基分子在不同的金屬表面以不同的鍵結力量形成自組裝單層膜（self-assembly monolayer, SAM），加以「施予外力種類與大小」、「施予時間長短」等變因時，對於分子在表面排列及其聚合性質的影響。起始目的是希望雙炔基分子在有方向性的外力引導下，如水流，可於所吸附之金屬基材上形成良好並有方向性排列之SAM；並利用雙炔基遇UV光發生topochemical聚合反應而形成ene-yne conjugation chain的特性，得到在特定方向有極佳導電度的結果。 在此論文中合成了多種具有雙炔基但不同官能基的分子如酸、二硫醇與醇。依照分子與金屬基材表面形成吸附的鍵結力量不同，分別有共價鍵（如金和二硫醇分子）、離子鍵（如銀和酸分子）與氫鍵（如銀和醇分子）三種。製備條件在「施予外力種類與大小」部份有單純浸泡（immerse only）、浸泡後沖提（immerse then rinse，快/慢速水流分別）與直接沖提（rinse directly，快/慢速水流分別）；在「施予時間長短」部分則有10分鐘、30分鐘與60分鐘之不同。透過反射式紅外線光譜、拉曼光譜與橢圓儀膜厚等量測，試圖歸納比較出有系統的實驗觀察與結果討論。 以雙炔基分子與金屬基材表面形成吸附的鍵結力量種類作為區分，論文第一部分先是討論雙炔基長碳鏈酸分子在銀上的吸附表現。此部分我們發現單純浸泡的條件能使雙炔基酸分子在銀上形成良好穩定的SAM，並且有最佳強度的拉曼聚合訊號；假如先浸泡形成SAM再進行沖提，或直接沖提，結果顯示隨沖提速度不同，分子膜結構與聚合性質亦不同。慢速沖提所得之拉曼聚合訊號甚弱，紅外線吸收訊號或膜厚也無法相比。 論文第二部份探究的是雙炔基長碳鏈二硫醇分子在金上的吸附表現。此部分所嘗試的條件有單純浸泡與浸泡後沖提。實驗中觀察到當雙炔基長碳鏈二硫醇分子吸附到金表面上之後，所有條件都沒有出現分子被沖離或刷離表面的現象，因此表面分子吸附的總體密度沒有降低。 論文最後關注的主題是雙炔基長碳鏈醇分子在銀上的吸附表現。實驗結果顯示（一）雙炔基長碳鏈醇分子在銀的表面可藉著浸泡條件吸附形成單層膜，但照射UV光之後，未看見雙炔基分子有聚合的現象產生。（二）當銀的表面已形成雙炔基長碳鏈醇單層膜吸附時，再進行沖提實驗只會擾亂了分子在表面的排列，亦沒有使之在UV光照射後聚合。
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