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Chitosan打開細胞間Tight junction機制的探討

幾丁聚醣(chitosan)因具有將上皮細胞間tight junction (TJ)打開的特性，而被應用於口服或鼻腔給藥的藥物吸收促進劑，然而幾丁聚醣打開細胞間TJ的詳細機制尚未清楚了解。因此本研究分為兩個方向進行探討：第一部分為幾丁聚醣與細胞膜蛋白間的作用，首先以抗體阻斷膜蛋白與幾丁聚醣間可能的結合後，加入幾丁聚醣，利用transepithelial electrical resistance (TEER)測量TJ打開的情形，結果顯示coxsackievirus and adnovirus receptor (CAR)被抗體阻斷後，會抑制幾丁聚醣打開TJ的能力，因此進一步利用shRNA抑制細胞中CAR的表現量，以確認CAR在幾丁聚醣打開TJ中所扮演的角色。第二部分為利用microarray篩選出經幾丁聚醣處理後細胞所產生的基因表現變化情形，然後以RT-PCR測定以幾丁聚醣處理不移除及移除使TJ回復的兩組細胞中六種基因的表現變化。結果顯示TJ穿膜蛋白claudin-4在幾丁聚醣移除後1小時，基因表現會增為原先的6倍，而蛋白質表現量也會在1~4小時有2倍的增加。而在幾丁聚醣打開TJ的過程中，也經由分離細胞質/膜蛋白及免疫螢光染色的方式發現，隨著幾丁聚醣處理的時間，細胞膜內的claudin-4會有梯度性的下降情形。本實驗初步驗證幾丁聚醣打開TJ及其移除後TJ的回復過程中，claudin-4的表現量會受到顯著的影響。

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高溫錫鉛銲料與(鎳-釩)基材間之界面反應

覆晶技術是現代電子產業中非常重要的新興技術，其中UBM與銲料之間產生的界面反應也就成為研究中非常重要的環節。UBM中的擴散阻障層最主要的材料為Ni(nickel)，而Sn(tin)為銲料中最常用的材料，因此Ni/Sn間的界面反應在覆晶技術中占有非常重要的地位。由於Delco process的濺鍍製程，會使Ni中會含有V(vanadium)的抗磁性成分，而由文獻中了解，V的加入會使得Ni/Sn的界面反應產生不同的結果。 本研究著重於Ni-V與SnPb銲料之間界面反應。在Chen等人的研究中顯示，Sn與Ni-V的反應會在界面處產生一層Sn-Ni-V三元相（T相），此相並非熱力學穩定相，經由TEM以及低略角XRD分析，發現T相中含有許多Ni3SN4的細小晶粒，而晶粒之間存在非結晶(amorphous)的結構，在研究中也呈現了許多不同溫度條件下的界面反應結果。 　　本研究最初利用高鉛銲料(Sn-90Pb)與Ni-V基材做界面反應，雖然Pb在系統中並不會與任何一個元素產生介金屬相，但是實驗結果顯示Pb的加入會影響介金屬相產生的順序。與Sn/Ni-V的界面反應類似，產生的介金屬相只有兩種，Ni3Sn4以及T相，在固態反應中，Sn/Ni-V的界面反應中T相首先生成，而Sn-90Pb/Ni-V的界面反應中則是Ni3Sn4先在界面生成。在液固反應中，本研究則改變了錫鉛銲料中錫鉛濃度的比例，發現Pb不但會影響介金屬的生成順序，也會改變介金屬相生成的位置，例如高鉛銲料的界面反應中，並不會看到Ni3Sn4漂離界面的情形出現，而當Pb的濃度降低時，Ni3Sn4就會在銲料中生成，而非在界面處。在Sn-10Pb/Ni-V的液固界面反應中，還發現了Pb進入T相的情形，代表雖然Pb並不參與反應，卻的確會改變界面反應的結果。 本研究重複了Chen等人研究中Sn/Ni-V在250oC的液固反應，結果發現T相會轉變為一層Ni含量極低的T相，經由分析發現，這層新發現的T相的結構非常疏鬆，以許許多多的V2Sn3的細小晶粒所構成，而這些細小晶粒並沒有以晶界連接，而是獨自飄散於以Sn為主的基材之中，本論文便以「Sn-V相」來稱呼這層新發現的結構。這樣的結構造成了T相的脆弱，容易由界面瓦解、飄向銲料，因此本研究將此結果稱為「Ni-V的溶解現象」，Ni-V→T相→Sn-V相，本論文將此三者稱為Ni-V的溶解三步驟。 　　在T相的電性量測部分，礙於分析器材以及專業知識的限制，本研究只以最粗略的方式做量測，雖然在研究中顯示T相的出現並不會影響反應偶整體的電性，但是卻不能直接證明T相是否存在高電阻的特性；因此在此部分本論文是採取保留的態度。 　　而在論文最後則呈現了其他在研究中有趣的實驗結果，雖然無法描述其生長的機制，但是由於結果特殊，也給予一些篇幅來做介紹。

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Biodistribution, pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral delivery of exendin-4 using pH-sensitive nanoparticles

Abstract Exendin-4 is a 39-amino acid peptide that shares several glucoregulatory activities with the mammalian incretin hormone, glucagon-like peptide-1 (GLP-1). The synthetic form of exendin-4, exenatide, was approved as adjunctive therapy by subcutaneous injection for patients with type 2 diabetes failing to achieve glycemic control with oral antidiabetic agents. Basically, the oral route is the most convenient way of drug administration for patients because it can avoid pain and reduce the complex complication. Base on our previous study, we developed nanoparticles (NPs) composed of chitosan (CS), poly-γ-glutamic acid (γPGA) with Fe ions as the carrier for exendin-4 delivery via the oral route. The size and zeta potential of the prepared NPs were ~300nm and ~30mV, respectively. The exendin-4 loaded in NPs could get ~60% loading efficiency (LE) and ~15% Loading Content (LC). To protect NPs in the acidic stomach environment, gelatin hard capsules filled with NPs were coated with enteric coating polymer. The enteric coating polymer, Eudragit L55-100, was dissolved beyond pH 6.0 that mimetic the pH environment of duodenum in the GI track. In the dissolution study, the test capsule could be dissolved immediately as it reached the duodenal region and NPs could then release exendin-4 into the systemic circulation via the opened paracellular pathway. For the in vivo study, the biodistribution of exendin-4 loaded NPs following the oral administration to rats was performed using the single-photon emission computed tomography (SPECT)/computed tomography (CT). The results obtained in the SPECT/CT study indicate that the orally administered exendin-4 was significantly absorbed into the systemic circulation. There was very high circulating exendin-4 (~48%) in the peripheral tissue and plasma (PP) at 2 h post ingestion. In the pharmacodynamic (PD) and pharmacokinetic (PK) evaluation in a mild diabetic rat model, the orally administered exendin-4 loaded NPs produced a slower hypoglycemic response for a prolonged period of time. The relative bioavailability of exendin-4 orally delivered by test NPs in gelatin capsules coated with 10% Eudragit was found to be 13.7 ± 2.1%. The results suggest the suitability of the NP system to be used as a non-invasive alternative for the basal exendin-4 therapy.

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mPEG-PLGA溫度敏感型水膠製備及其不同共聚物組成對藥物輸送系統之影響研究

本研究主要探討不同共聚物組成對兩性共聚物於藥物輸送系統 之影響。實驗利用開環聚合反應製備mPEG-PLGA兩團聯共聚物，其中[PLGA]/[mPEG]之比例由1.46至3.10，並分別以分子量350、550和750之methoxy poly(ethylene glycol)(mPEG)作為親水鏈段。結果顯示，除了mPEG350系列及[PLGA]/[mPEG]比例為3.10之共聚物不溶於水，其他兩團聯共聚物水溶液皆可形成奈米微胞，臨界微胞濃度低於1×10-2 mg/ml。mPEG550與mPEG750系列共聚物具有溫度敏感性，以mPEG-PLGA(550-1405)共聚物的成膠範圍最廣。此外，mPEG750系列共聚物成膠溫度較高，故不適用於人體體內。降解機制以mPEG與酯鍵鍵結處先被水解，接著為PLGA疏水鏈段降解，尤其以GA鍵結處(G-G, G-L)易先水解，較疏水的LA鍵結處(L-L)則較慢降解。細胞毒性及溶血試驗證實，此材料具有良好生物相容性。藥物釋放初期無突釋現象，能持續穩定釋放藥物Teicoplanin，以水膠濃度15wt% mPEG-PLGA(550-1405)為最適化藥物輸送系統，可釋放藥物達31天。藥物釋放前九天以水膠濃度15wt%之系統釋放最快，20wt%次之，25wt%最慢；九天後則以25wt%釋放最快，15wt%最慢，乃因水膠降解之寡聚物產生結晶行為所致。動物實驗結果顯示，此藥物輸送系統能有效治療患有骨髓炎的紐西蘭兔。本研究不僅探討不同組成對藥物輸送系統之影響，並證實此藥物輸送系統應用於局部抗生素釋放治療骨髓炎之可行性。

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軟性電子的表面處理與界面反應

電子產品不但持續朝向輕薄短小的目標邁進，更進一步要求在使用上符合人因工程，「軟性電子」由於能滿足這些需求而開始廣泛的研究發展。軟性基板具有輕薄、可撓性等優點，為軟性電子之重要核心。軟性電路板與傳統印刷電路板相同之處，在於其同樣會與晶片、IC載板或電子元件連接，其上將會有許多的接點。基板之表面處理與接點之界面反應對於接點性質與可靠度之評估非常的重要，因此本研究探討軟性電子之表面處理與接點之界面反應。 Au凸塊熱壓合與銲料迴銲是軟性電子常用之連結方式。Au凸塊熱壓接合是透過熱壓的方式，將Au凸塊與經過Sn表面處理之銅箔作連結，因此Au/Sn/Cu界面反應為重要議題。本研究使用電鍍Sn之表面處理以及反應偶的方式進行探討，藉著電鍍法製備不同Sn層厚度進行Au/Sn/Cu界面反應，以瞭解Sn耗盡後之反應行為，進而得到Au/Sn/Cu界面反應之完整演變流程，並且觀察到文獻較少探討的Au24.5Sn50.2Cu25.3三元相。 使用銲料作迴銲連接的部分，本研究選擇適用較低溫製程之低熔點Sn-Zn與Sn-In二元系統銲料進行探討。Sn-Zn銲料的部分，針對常見之商用合金Sn-8wt.%Zn-3wt.%Bi銲料作試驗，利用實驗方法獲得此三元系統於160oC下之等溫橫截面圖，並透過計算方法建立Sn-Bi-Zn三元系統之熱力學模型與參數。除此之外並研究Sn-8wt.%Zn-3wt.%Bi銲料對常用Cu、Ni及Ag片材基板以及電鍍表面處理之界面反應。反應結果顯示電鍍薄層之基板亦有類似片材基板的反應情形，會生成相同的反應相，但其成長速率有所差異。 Sn-In銲料部分，本研究結果顯示添加Zn可以有效降低Sn- 20wt.%In銲料之過冷的現象，減緩基材溶解於銲湯的速率。在Sn-In-(Zn)/Ag界面反應部分，隨著Zn添加量的增加，可觀察到介金屬生成相由Ag-In為主之化合物轉變成Ag-Zn為主之化合物。Sn-In-(Zn)/Ni界面反應的部分，則觀察到反應生成相由Ni-Sn為主之化合物轉變成Ni-Zn為主之化合物。此部分有良好之成果並已提出新型Sn-In-Zn無鉛銲料合金之專利申請，可以提供作為適合軟性基板連接之無鉛銲料選擇。

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二氧化碳捕捉製程與實驗工廠之模擬研究

摘要 由於國內各重化產業缺乏以吸收捕捉二氧化碳相關操作設計經驗，中鋼公司為此正建立以MEA水溶液為吸收劑之二氧化碳吸收脫附先導工場，本研究目的為替先導工場建立一整廠模擬，作為相關操作研究的依據，用以認證整體的模擬結果。 本計畫的主要研究成果為下 : 1. 完成二氧化碳先導工廠製程中吸收塔、氣提塔整廠模型的建立。 利用整廠模型完成現場數據的驗證，並可達預期去除率和去除總量的要求。 模擬以達到原設計設定的去除率95%與總捕捉量100 kg/day的標準。 2. 對二氧化碳先導工廠進行後續節能措施以及能耗評估。 目前捕捉每噸CO2所產生之CO2為203 kg，已實現CO2之淨捕捉。然而目前操作結果並未達歐盟要求的捕捉耗熱量標準3.2GJ/Ton CO2。評估目前可行節能措施有：加大熱交換器面積以增加熱回收、增加氣提塔壓力、更換溶劑。

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冷卻水塔效能評估模型之發展

冷卻水塔普遍應用在發電廠、化學工廠、鋼鐵廠及大型冷凍空調系統。上述場所產生或消耗的電量都極為龐大，其操作系統之熱效率可經由冷卻水塔效能改善及操作調節而得到提升。本研究構想評估既有冷卻水塔的效能，及提出改善診斷，以期在節能減碳上能有所貢獻。 本研究對於冷卻水塔的特性值做了初步的探討，並與美國冷卻水塔協會（Cooling Tower Institute, CTI）建立之冷卻水塔使用標準規範，所明定的冷卻水塔效能評估方法做比較。因為CTI對於實驗條件訂定得比較嚴謹，一般工廠中的冷卻水塔無法去獲得符合實驗條件的數據。CTI有提到，若實驗數據沒有符合訂定的實驗條件，雖然也可以對效能作評估，但是計算結果會有誤差。以本研究方法來取代CTI的方法，即可減少CTI效能評估的誤差，建立較完整的特性曲線，其效率計算結果也較為客觀。 本研究方法改良自CTI的效能評估方法，以局部模型網路(Local Model Networks, LMN)來建立冷卻水塔模型，如此可以針對不同的冷卻水塔做研究，也不會影響該冷卻水塔的正常操作，提升了本研究方法的方便性與準確性。但需注意若工廠操作的數據超出建模數據的範圍，則模型在預測上可能會失準，所以需將超出的數據再納入模型中重新訓練冷卻水塔的模型。

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DRIE製程的深度預測與終點預測控制

3D IC技術是目前各半導體廠努力開發的新技術之一，3D IC技術的優點為可同時滿足小型化、高效能、高整合等電子產品特性的優勢與好處，但其中仍有許多挑戰與不確定的製程待探討。 3D IC的製程主要著重在三大部分：TSV通道的形成與導電金屬的填入, 晶圓薄化製程, YJI 晶片的堆疊與結合，其中TSV通道的形成份是最重要的部分。 當TSV通道經由蝕刻而形成時，會因為許多因素而造成深度的不一致，與目標深度有很大的差距，所以希望找出影響的變數，並經由這些變數建立一個迴歸模型，對製程做出控制或預測的動作，使蝕刻的深度能精確的控制在目標值，這樣可以有利於提升3D IC的組裝後良率。

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虛擬測量技術之發展及其於TFT-LCD廠之應用

在競爭激烈的液晶面板產業中，提昇技術研發能量是液晶面板產業生存的關鍵手段。先進製程系統管制（APC, Advance Process Control）是半導體產業提升技術之重要環節。液晶面板製程與半導體製程有相當雷同；因此使用類似技術提昇製程良率應可提昇產品品質、降低生產成本及增加競爭力；而本研究針對液晶面板廠中兩項製程廠務(1)片電阻值(2)工廠契約容量，使用虛擬測量（VM, virtual metrology）技術加以進行分析研究。 (1)片電阻（RS, Sheet Resistance）為TFT/LCD前段製程中用來衡量成膜品質之重要依據，於長金屬膜之製程後均可測量[1]。然而，片電阻在工廠製程中為一隨機抽樣之測量方式，並不能對所有產品皆作測試，所以，若能於片電阻測試之前即能預知每一個產品之好壞，就可提早作策略修正，更精準得監控品質，達到降低生產成本提高良率之目的。 本研究針對影響閘電極（Gate）之片電阻控制最重的製程，利用其APC動態數據處理過後，進一步使用多變數分析方法建立虛擬電性模型，並伴隨滾動時間窗口（Moving Window）模式，以達到數據即時動態更新來反應改變之工況，準確得預測面板之片電阻。 (2)工廠契約容量之預測，關乎於企業與電力公司訂立契約容量時，成本效益間的關係。我們使用工廠預計生產量、歷史月均溫以及焓值建立線性模型，加以預測未來用電量，並參考電費、超約附加費、供電設備維持費以及擴建線補費給予建議契約容量。 主要使用典型相關分析（CCA, Canonical Correlations Analysis）與線性迴歸結合之分析：使用統計方法CCA，將各APC動態變數投影於應變數上之最佳投影向量作為變數，再由線性迴歸建立模型。

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功能性二氧化矽氣凝膠與過渡金屬氧化物氣凝膠於節能與儲能之應用

本研究採用溶膠-凝膠法搭配不同種類乾燥技術製備二氧化矽氣凝膠、複合氣凝膠與過渡金屬氣凝膠，並成功將其分別應用於節能與儲能材料上，展現氣凝膠特殊之物理與化學特性。於節能材料研究上，分為三大部分，逐漸由室溫隔熱材研究，發展至高溫隔熱材。首先，為了降低二氧化矽氣凝膠之傳統製作成本，本研究採以多次表面疏水化改質技術，搭配常壓乾燥，取代傳統超臨界乾燥，成功製備出具有低密度與低熱傳導係數之二氧化矽氣凝膠。其中也針對單次、多次與無疏水化改質之二氧化矽氣凝膠作物理與化學特性之分析，由於具有疏水之表面結構，此氣凝膠也可於室溫環境下，在不受環境濕氣之影響下，長時間應用。 進一步為了改善純二氧化矽氣凝膠之脆性，增強其機械強度，本研究採以單一步驟之快速高分子摻合技術，於二氧化矽氣凝膠骨架中，添加高分子，成功製備具有高機械強度與低熱傳導係數之複合氣凝膠，本實驗搭配前述開發之多次表面疏水化改質技術，於常壓乾燥下製備。除了進行機械強度之量測，所摻合之高分子具有高溫300oC之熱穩定性，因此也嘗試將其應用於高溫300oC下之節能上。最後，因為純二氧化矽氣凝膠屬於低消光係數材料，不適用於高溫500oC以上之節能應用，因此本研究以快速摻合技術，搭配超臨界乾燥，將具有高溫500oC熱穩定性之奈米碳纖維添加至二氧化矽氣凝膠中，成功製備出具有高溫低熱傳導係數之複合氣凝膠，並進行長效高溫隔熱測試，其中也針對消光係數進行不同摻合比例之比較與量測。 於儲能材料應用上，本研究採以對溫度與濕氣敏感性較低之金屬非烷氧化物(金屬硝酸物與金屬氯化物)，取代敏感性高之金屬烷氧化物進行溶膠-凝膠反應。為了觸發水解與縮合反應，反應過程中，添加環氧化物做為觸發反應之添加物，以達成濕凝膠之製備，最後再以超臨界乾燥，製備出具有高比表面積與介孔洞特性之過渡金屬氣凝膠。高比表面積與介孔洞特性之材料於超電容應用上具有極高之應用價值，由於氧化鈷是一種低成本之過渡金屬，並且透過電雙層與擬電容之儲能型式進行儲能，因此本研究，採以非烷氧化物為前驅物成功第一個製備出具有高比表面積與介孔洞特性之氧化鈷氣凝膠。高比表面積之氧化鈷氣凝膠提供高活性表面積進行電雙層與擬電容機制，進行儲能。製備之氧化鈷氣凝膠於200oC熱處理後，具有高比電容(623 F/g)與極佳之可逆性。本研究也製備具有微孔之氧化鈷與介孔洞氧化鈷氣凝膠進行比較，結果顯示，介孔洞可降低電解質之傳輸阻力，於超電容之應用下，展現較佳之性能。 接續氧化鈷氣凝膠於超電容之應用，由於鎳原子摻合至氧化鈷中，所形成之氧化鎳鈷(NiCo2O4)相對於純氧化鈷與純氧化鎳具有較高之電子導電性。因此本研究採以非烷氧化物為前驅物，搭配超臨界乾燥成功第一個製備出NiCo2O4氣凝膠。將其應用於超電容材料上，高比表面積與介孔洞的特性作用下，展現極高之比電容值(1400 F/g)。本實驗也針對不同熱處理溫度，與純氧化鈷與純氧化鎳進行物理特性與化學特性之比較。