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臺灣師範大學化學系學位論文

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page IX 本研究中合成出三種 Ru 錯合物,Ru(bpy)2(L)2+( L = bzpy、dpk-N,N’、dpk-N,O ),其中 Ru(bpy)2(bzpy)2+ 和 Ru(bpy)2(dpk-N,O)2+ 是以較少見 pyridine 的 N 和 CO 雙鍵的 O 配位在 Ru 上。Ru(bpy)2(dpk-N,N’)2+ 和 Ru(bpy)2(dpk-N,O)2+ 二者互為結構異構物。這三個錯合物之單晶晶體結構解析、吸收光譜、電化學、IR 和 1H-NMR 光譜都已量測且分析。再以 TD-DFT 方法計算吸收光譜,藉此比較和了解三個錯合物的性質。 Ru(bpy)2(dpk-N,N’)2+ 的 CH3CN 溶液在經 532 nm 雷射照射後會產生光化學反應,且可以藉由吸收光譜來觀察其變化。由照光前後及 Ru(bpy)2(dpk-N,O)2+ 的 1H-NMR 對照,可以確認光化學反應的產物為 Ru(bpy)2(dpk-N,O)2+。 Ru(bpy)2(dpk-N,N’)2+ 錯合物在照光後會產生其結構異構物 Ru(bpy)2(dpk-N,O)2+。推測其主要原因之一為Ru(bpy)2(dpk-N,N’)2+ 錯合物在結構上的嚴重扭曲導致相當大的張力。另一原因為其最低能量的 MLCT 為 d ( Ru ) → * ( dpk ),而且有部份的電子密度是集中在羰基的氧上,使 O- 和 Ru3+ 間的正負電荷吸引力增強。這兩者的影響促使 Ru(bpy)2(dpk-N,N’)2+ 的 dpk 在照光下翻轉,改以 N,O 形式配位,形成 Ru(bpy)2(dpk-N,O)2+。

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一氧化氮分子在生物系統中扮演著相當重要的角色,在無氧的條件下,亞硝酸環原酶利用周遭環境的質子及本身活性中心的電子,將亞硝酸鹽還原成一氧化氮分子。我們利用實驗室所發展含有環內碳上氫原子及環外氮上氫原子的金屬錯合物FeII(HCTPPH)Br (1a),能成功的模擬亞硝酸鹽還原反應;在與一當量的亞硝酸鹽反應可獲得產物Fe(CTPP)NO (1d) {FeNO}6,而在半當量亞硝酸鹽的反應中則可獲得產物Fe(HCTPP)NO (1g) {FeNO}7;除此之外,藉由碳氮異位紫質環本身具有可變的共軛式,也可獲得一質子化產物[Fe(HCTPP)NO][ClO4] (1j) {FeNO}6。 在環內碳上甲基化的FeII(HCTPPCH3)Br (2a)與一氧化氮分子的反應中,可以得到與一氧化氮分子鍵結的產物Fe(CTPPCH3)NO (2d) {FeNO}7,若氧化此(2d)產物,則可獲得環內甲基中碳氫鍵被活化的產物[Fe(HCTPPCH2)NO][BF4] (2g) {FeNO}6;然而在無一氧化氮分子配位的幫助下,直接氧化FeII(HCTPPCH3)Br (2a)僅能獲得中心金屬鐵氧化後的產物{[FeIII(HCTPPCH3)]2O}[BF4]2 (2h)。 含有環內碳上甲基的FeII(HCTPPCH3)Br (2a) 除了能進行亞硝酸鹽還原反應外,反應的結果能獲得甲基碳氫鍵活化的產物Fe(CTPPCH2)NO (3b){FeNO}6,而與亞硝酸鹽進行還原反應的過程中,經過一甲基碳氫鍵未被活化的產物Fe(CTPPCH3)NO (2d) {FeNO}7;此產物會被反應過程中所產生的氫氧自由基氧化,而形成含有環內甲基碳氫鍵活化的產物Fe(CTPPCH2)NO (3b){FeNO}6。 分析FeII(MeCTPPMe)Br (3a)及FeII(MeCTPPH)Br (1c)與亞酸鹽反應的結果,可推得FeII(HCTPPH)Br (1a)與亞硝酸鹽的反應機制;FeII(HCTPPH)Br (1a)與亞硝酸鹽反應會先產生半當量的Fe(HCTPP)NO (1g) {FeNO}7及半當量的FeIII(HCTPP)Br,而FeIII(HCTPP)Br再與剩餘的亞硝酸鹽進行反應,形成最後產物Fe(CTPP)NO (1d) {FeNO}6,此時反應所生成的氫氧自由基會將Fe(HCTPP)NO (1g) {FeNO}7氧化獲得Fe(CTPP)NO (1d)。 結合EPR光譜、NMR光譜及理論計算的分析,我們成功的分析Fe(TPP)NO,Fe(HCTPP)NO (1g)、Fe(CTPPCH3)NO (2d)、Fe(CTPPCF3)NO (4k)及Fe(CTPPCN)NO (4p)等{FeNO}7的電子組態;其未偶電子在中心金屬鐵所佔的比例依次Fe(CTPPCH3)NO (2d)為0.99、Fe(CTPPCF3)NO (4k)為0.98、Fe(TPP)NO為0.91及Fe(HCTPP)NO (1g)為0.87。同時也成功的解釋Fe(CTPPCH3)NO (2d) 及Fe(CTPPCF3)NO (4k)在順磁13C NMR光譜中,中心金屬鐵將未偶電子傳遞至環內氮原子及meso碳原子的機制,以及室溫EPR光譜所觀察到的現象。

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我們開發出組蛋白去乙醯酶抑制劑的簡單製備方法。其中一種化合物OSU-HDAC-44,在NSCLC及異種移植具有抗腫瘤活性的效能。此化合物不只會抑制癌症細胞的生殖能力,並且在許多的NSCLC細胞株會引發細胞自毀,其效能是SAHA的三到四倍。此外其亦可藉由抑制癌細胞在生物體內的生長,而不影響到身體體重、器官及血液的狀態。另外新設計出的化合物對乳癌細胞也有抑制的活性。 N-hydroxy p-(acylamido)benzamide (HAAC) 是組蛋白去乙醯酶抑制劑,其可藉由控制賴胺酸N-端的去乙醯反應,造成含有腫瘤抑制基因之染色體位點的染色質濃縮及轉錄失活。在HDAC抑制劑的概念設計方面,我們以速配化學合成Dendron化合物,並藉由硫酯官能基將之接合在螢光CdSe/ZnS量子點上。螢光HDACI-CdSe/ZnS結合物可抑制A549肺癌細胞的生長。此外我們也利用共軛焦顯微圖像證明出此結合物會被傳遞至肺癌細胞核內。 在催化方面,我們將本實驗室所開發出的氧釩金屬錯合物藉由速配化學將之固定在疊氮聚苯乙烯的聚合物上(PSS),並成功將此聚苯乙烯聚合物的錯合物應用在-羥基酯類衍生物的不對稱催化空氣型氧化反應上面;且其鏡像超越值可高達99%,影響因子為41。值得一提的是此高分子類型催化劑可以藉由過濾的方式將之回收再利用。 最後我們利用Na-鉗合的C4-對稱四聚簇狀體來進行增效式的汞離子篩選。在含有十種大小接近之金屬離子水溶液中,可選擇性地辨識出汞離子並將它篩選出來。此外,所生成的Hg2+-鉗合的C4-對稱四聚簇狀體與硫酸鈉進行離子交換後,亦可再還原成Na+-鉗合的C4-對稱四聚簇狀體,並可繼續作為汞離子的特殊篩選傳送與回收。

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我們首先合成出全新的配位基 7-N3Et ,能與一價銅離子配位形成三核銅離子簇化物 [CuICuICuI(7-N3Et)](X) (X = ClO4, BF4) (2)。此配位基與早先實驗室研發出的 7-Dipy 配位基相似,尾端的兩個銅離子皆以N3進行配位,但本配位基在尾端修飾上八個乙基,模擬 pMMO活性中心的疏水性環境,並藉由 ESI-MS 光譜證實經氧氣或二當量H2O2、TBHP 均可得穩定的三核銅金屬含氧簇化物 [CuIICuII(-O)CuII(7-N3Et)](ClO4)2 (3)。加入過量TBHP氧化劑,此三核銅簇化物會對自身或是鄰近簇化物的乙基進行氮上去烷基反應 (N-dealkylation) 。 以過量TBHP (10~75當量) 作為氧化劑並加入環己烷或甲苯作為外加受質的情況下,可成功氧化環己烷 (CH 鍵能為 99.3 kcal mol-1) 以及甲苯 (CH 鍵能為 90.0 kcal mol-1) 的 CH 鍵。在外加受質存在時,我們發現同時會有分子間 (對受質) 與分子內 (對簇化物氮上乙基) 傳遞氧原子的競爭反應出現,且此現象隨受質的濃度與受質 C-H 鍵能的改變,競爭效果也更加明顯。說明這一系列三核銅簇化物的確具有很高的催化活性,能使靠近簇化物的受質快速地進行羥化反應。而在無外加受質存在時,加入過量TBHP氧化劑 (50當量),經由GC-MS證實有乙醛產物產生,推測此現象可能是簇化物氮上乙基的 -CH2- 位置先進行羥化反應,再經由氫離子的轉移,脫去乙醛分子。 關鍵字:微粒體甲烷單氧化酵素、三核銅金屬簇化物、催化

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三核銅簇錯化物在進行羥化反應時,是經由單氧直接嵌入的過渡狀態的一步反應機構。而在反應中經由三核銅簇錯化合物的自旋態調控,使其中之一的氧原子被活化至1D狀態,而頂端第三個銅離子的存在,能有效降低反應時“oxo-transfer”的活化能。 在我的第一個研究中,為了瞭解三核銅簇系統中頂端銅離子的角色,修飾7-Me與7-Et系統的配位基,改變其七環頂端的官能基成-OH基,分別得到兩個全新的7-OH-Me與7-OH-Et的配位基,藉由改變第三個銅離子的配位環境,希望探討三核銅簇錯化物的反應活性。我們首先使用氧氣來氧化以7-OH-Me為配位基所得到的三核銅一價簇錯化物[CuICuICuI(7-OH-Me)](X) (X=BF4,ClO 4),結果使用不同陰離子氧化後的三核銅簇錯化物[CuIICuII (-O)CuII(7-OHMe)](X) (X=BF4,ClO 4),根據ESI-MS光譜 ,其主訊號分子量的差等於個別所含一個陰離子的分子量差異,推測其七環頂端的O-H基的氧配位在第三個銅離子上。此外,ESI-MS存在一組與主訊號峰相差m/z =14 amu的訊號,推測可能是氧化反應時,分子內反應,而使一個甲基脫掉所得。 接著我們分別使用氧氣、TBHP以及H2O2來氧化以7-OH-Et為配位基所得到的三核銅一價簇錯化物[CuICuICuI(7-OH-Et)](X) (X=BF4,ClO4),根據ESI-MS光譜,其主訊號峰均是 {[CuIICuII (-O)CuII(7-OH-Me)](X) (X=BF4,ClO 4) + m/z = 57 amu}的訊號,推測其可能是溶劑CH3CN氧化所造成。使用CD3CN代替溶劑,卻發現主訊號峰與原來相同,並未偏移 m/z =3 amu。推測可能跟原本使用銅離子來源[CuI(CH3CN)4](BF4)的配位溶劑相關。這系列7-OH-Me與7-OH-Et的兩個系統,使用200當量H2O2當作氧化劑,對環己烷進行氧化催化反應,得到的轉化率與TON並不佳。 在第二個研究中,根據本實驗室先前發展的[CuICuICuI(7-Dipy)] (X=BF4,ClO 4)系統,使用H2O2當作氧化劑,對環己烷進行氧化催化反應。對其七環頭上做-OH的官能基改變,根據氧化後的ESI-MS光譜,經由使用不同的陰離子(BF4 or ClO4),證實氧化後可得[CuIICuII (-O)CuII(7-OH-Dipy)](X) (X = BF4,ClO 4),推測七環上-OH基的氧原子並未配位在上方頂端銅離子上,使用200當量H2O2當作氧化劑,對環己烷進行氧化催化反應,得到的轉化率與TON與[CuICuICuI(7-Dipy)]+系統類似。利用此一特性,改變官能基-OH成-SH,利用-SH官能基可接在金薄膜電極表面上的特性,未來我們將進行一系列電催化反應。目前,在合成-SH鍵的配位基上,還未達到有較好產率的合成設計,必須進一步改良合成的步驟,來達到較高純度的產物。

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本論文第壹部分討論使用便宜且容易取得之試劑,例如N-溴代丁二醯亞胺及碘來催化吲哚與二苄叉丙酮進行二次麥可加成反應,產物為具吲哚架構之吲哚[6-5-7]環衍生物;根據文獻報導指出,吲哚[6-5-7]環衍生物,具有廣泛的生物與藥物活性,因此也希望本實驗產物能具有發展的潛力。 本論文第貳部分討論使用有效且高產率的方法,合成4-吲哚喹啉架構之衍生物。首先,以磺胺酸催化麥可加成反應,將吲哚引入反-2-硝基查爾酮,之後再以鐵金屬還原硝基並促使合環形成喹啉環。反應實驗中亦發現,由於立體障礙的影響會出現以碳原子為離去基的脫去反應;文獻報導亦指出,4-吲哚喹啉衍生物可能具有治療氣喘、過敏性鼻炎、和其他發炎相關疾病的潛力。 關鍵字:吲哚

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第一部分:立體化學與藥物活性探討:類石膽酸衍生物與唾液酸轉移酶抑制劑 石膽酸以及其衍生物以被證實是唾液酸轉移酶抑制劑,而且在MDA-MB-231乳癌細胞具有抗轉移功效。本論文探討,改變石膽酸3號羥基位相合成出類石膽酸與類石膽酸衍生物,並從Wound healing assay得知化合物3、11、17、20、23、25、27具有抗癌細胞轉移的能力,並藉由HPLC assay證明化合物25、27對唾液酸轉移酶α-2,6(N)-ST具有抑制效果。所以,類石膽酸衍生物不會因改變3號羥基位,而失做為唾液酸轉移酶抑制劑的能力。 第二部分:藥物-生物素結合物與免疫沉澱應用 鏈霉親和素與生物素間具有很強的親和力,生醫檢驗上廣泛利用此性質進行蛋白質的免疫沉澱純化。本論文將藥物SK228與NBD-Asp-LA,分別修飾上生物素,藉此探討藥物可能的生物機制。化合物43因生物活性下降太多,無法藉由免疫沉澱純化出蛋白質。化合物49經Wound healing assay與HPLC assay,確定化合物49仍然具有生物活性,可以提供免疫沉澱純化蛋白質。

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雙硫鍵在穩定蛋白質的三級結構和維持其生化活性上扮演重要的角色,同時,雙硫鍵的完整鍵結與否,常常關係到蛋白質藥物的品質.傳統上利用質譜分析蛋白質雙硫鍵的方法,常採用間接鑑定方式,比較經過還原前和還原以後含有cysteine胜肽質譜圖的差異,雙硫鍵的兩個胺基酸cysteine經還原後會接上兩個氫,而使該胜肽鏈的分子量多2 Da,但當同一個蛋白質裡含有複雜且多條的雙硫鍵時,就會產生更多樣的排列組合,所以這樣的方法,並不適用於分析具有多條複雜雙硫鍵的蛋白質. 在本篇研究中,我們提出一套鑑定雙硫鍵的方法,應用於蛋白質藥物trastuzumab上.在非還原的條件下,利用雙甲基化胜肽在Q/TOF質譜中,CID碎片會有a1離子訊號被提升的現象,搭配計算軟體RADAR掃描a1離子及其對應分子量,並與資料庫中含有cysteine的胜肽組合去比對,藉此鑑定出雙硫鍵的位置.此外,將針對不同的蛋白酶搭配,多種蛋白質水解與雙甲基化的最佳條件作測試,以期可以在最短的時間內,鑑定到最多正確的雙硫鍵數目.最後,在最佳化實驗條件下,利用RADAR對a1離子作自動化的掃描,成功的鑑定出trastuzumab上七條雙硫鍵位置. 本篇研究提供一套快速且正確鑑定雙硫鍵的方法,適用於例行的蛋白質藥物結構的鑑定,可以發展成一套完整有效的蛋白藥物品管方式.

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本篇論文為製備兩種半穿透式網狀水膠(semi-IPN)︰polyaspartate/polyacrylamide (Pasp/PAM) and poly(2-(3-carboxypro pan- amido) acetate)/polyacrylamide/polyethylene glycol (PPAA/PAM/ PEG)。Pasp/PAM水膠係以Pasp與丙烯醯胺為反應物,Ammonium persulfate (APS) 為起始劑,N,N’ methylene bisacrylamide (MBA)為交聯劑,經由自由基聚合反應而得;PPAA/PAM/PEG水膠係以PPAA、PEG與丙烯醯胺為反應物,APS 為起始劑 MBA為交聯劑,經由自由基聚合反應而得。聚合得到的兩種水膠均經由量測分析其FTIR光譜確認。另外,量測兩種水膠在水溶液中的吸水率。 (一) Pasp/PAM水膠 探討不同單體配比、交聯劑和起始劑濃度,對於Pasp/PAM水膠在水溶液中吸水率的影響。將水膠加入水泥漿中,探討水膠含量對於水泥漿的水泥水化程度和凝結時間的影響;將水膠加入砂漿中,探討水膠含量對於砂漿重量損失、內部濕度、抗壓強度、長度變化的影響。 研究結果隨著PAM含量的增加水膠含量的吸水率漸減;隨著APS或MBA濃度的增加水膠含量的吸水率呈現先增加、達最大值後開始減少。當聚合時添加0.8 mol% APS, 0.5 mol% MBA, Pasp/PAM=1/1,所得的水膠有最大的吸水率,在純水、0.1M NaCl(aq)和0.1M CaCl2(aq)的飽和吸水率分別為159.7g/g, 39.2 g/g和32.2 g/g。 隨著水膠含量的增加,7-28天水泥漿體中的水泥水化程度先增加、達最大值後開始減少,水膠添加量為0.2wt%的水泥漿體中的水泥水化程度最高。另外,隨著水膠含量的增加,水泥漿體的初凝時間變長而終凝時間變短。 隨著水膠含量的增加,砂漿試體的重量損失、長度變化呈現先減少、達最小值後開始增加;內部濕度、抗壓強度則先增加、達最大值後開始減少。水膠添加量為0.2wt%的砂漿試體有最小的重量損失和長度變化,有最高的內部濕度和抗壓強度。隨著水膠含量的增加,水泥漿體的初凝時間變長而終凝時間變短。 水膠添加量為0.2wt%的28天砂漿試體的重量損失為13.03 g,為未添加水膠砂漿(14.46 g)的90.1%;抗壓強度為38.66 MPa,比未添加水膠砂漿(25.31 MPa)高;內部相對濕度為56.7 %,比未添加水膠砂漿(52 %)高;長度變化為為-0.19 mm,比未添加水膠砂漿(-0.210 mm)小。 (二) PPAA/PAM/PEG水膠 探討PEG含量對於PPAA/PAM/PEG水膠在水溶液中吸水率的影響。將0.2wt%水膠加入水泥漿中,探討PEG含量對於水泥漿的水泥水化程度和凝結時間的影響;將0.2 wt%水膠加入砂漿中,探討水膠含量對於砂漿重量損失、內部濕度、抗壓強度、長度變化的影響。 研究結果隨著PEG含量的增加水膠含量的吸水率漸減。當聚合時添加1.0 mol% APS, 0.2 mol% MBA, PPAA/PAM=1/1,所得的水膠,在純水、0.1M NaCl(aq)和0.1M CaCl2(aq)的飽和吸水率分別為410.8g/g, 65 g/g和63 g/g。而PEG若接入水膠後其吸水率會下降,例如聚合時添加1.0 mol% APS, 0.2 mol% MBA, PPAA/PAM/PEG=1/1/0.5,所得的水膠,在純水、0.1M NaCl(aq)和0.1M CaCl2(aq)的飽和吸水率分別為189.4 g/g, 32.3 g/g和29.8 g/g。 隨著PEG含量的增加,3-28天添加0.2 wt% 水膠的水泥漿體中的水泥水化程度先增加、達最大值後開始減少,PEG含量為20 wt%的水泥漿體(水膠添加量為0.2wt%)中的水泥水化程度最高。另外,隨著PEG含量的增加,水泥漿體的初凝時間變長而終凝時間則改變不大。 隨著PEG含量的增加,添加0.2 wt% 水膠的砂漿試體的重量損失、長度變化呈現先減少、達最小值後開始增加;內部濕度、抗壓強度則先增加、達最大值後開始減少。PEG添加量為20 wt%的砂漿試體(PPAA/PAM/PEG(=1/1/0.2)水膠添加量為0.2wt%)有最小的重量損失和長度變化,有最高的內部濕度和抗壓強度。

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本論文主旨為研究1,3,5-tris(benzimidazoyl-1-ylmethyl)-2,4,6 -trimethylbenzene (TBzIm)含羧酸根有機配子與過渡性金屬離子(CoII, ZnII, MnII, NiII)進行水熱自組裝反應,製備金屬-有機配位聚合物(metal–organic coordination polymers)。 本論文共合成八種配位聚合物,分別為4(H3O)+[Zn8(TBzIm)2(btc)4Cl8]•4H2O (1)、[Zn12(TBzIm)2(bdc)4Cl16]•3H2O (2)、[Co4(TBzIm)4(Hbtc)4] (3)、[Co2(TBzIm)2(bdc)2]•3H2O (4)、[Mn5Cl10(TBzIm)4]•1acetone (5)、[Co2(Fum)2(TBzIm)2]n (6) 、[Ni2(Fum)2(TBzIm)2]n (7)和[Co12(TBzIm)4(D-Cam)12] (8)。論文分成三部分探討,第一部分 (化合物1-4) 為經由柔性TBzIm搭配二價鋅金屬離子(ZnII) 或二價鈷金屬離子(CoII),並混合剛性均苯三甲酸(trimesic acid, H3Btc)、對苯二甲酸(terephthalic acid, H2Bdc)之含羧酸根有機配子進行水熱自組裝反應,形成二維或三維的金屬-有機配位聚合物;第二部分(化合物5)為經由TBzIm與二價錳金屬離子(MnII)進行水熱自組裝反應,形成三維金屬-有機配位子結構,該化合物顯現特殊之磁性行為;第三部分 (化合物6-8) 為經由TBzIm搭配二價鈷金屬離子(CoII)或二價鎳金屬離子(NiII),混合天冬胺酸(aspartic acid, Asp)、酒石酸(tartaric acid, Tar)、樟腦酸(camphanic acid, D-cam)等天然含羧酸根有機配子進行水熱自組裝反應,形成掌性金屬-有機配位聚合物。 第一部分的研究中,化合物1-3為二維層狀結構、化合物4為三維網狀結構,TBzIm與剛性含羧酸根有機配位子之立體阻障在結構的自組裝形成過程中,扮演相當重要的角色。第二部分之化合物5為三維網狀結構,由五個二價錳金屬離子(MnII)所形成的金屬中心展現出有趣地反鐵磁性(antiferromagnetic)行為,基態等於S = 15/2,甚為少見。第三部分的研究中,化合物6與7為等結構(isostructure),具掌性之螺旋型超分子結構,在水熱法的過程中天冬胺酸經由原位反應(in-situ reaction)轉換為反丁烯二酸(fumaric acid)。有趣的是若與直接使用反丁烯二酸進行化合物6與7的合成,則產率顯著降低;化合物8則為含有槳舵形(paddle wheel)進構單元(SBU)的掌性超分子結構。在本論文中,由TBzIm所合成的八種配位聚合物皆展現出良好的熱穩定性,其中以化合物3與8最為穩定,耐熱溫度可達480°C。

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