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生物擬態雙亞硝基鐵錯合物與四鐵四硫蛋白質之轉換研究

Dinitrosyl iron complexes (DNICs) [(NO)2Fe(SR)2]– (R = Et, Ph)，在與[Fe(SPh)4]2–/1–及S-donor species S8反應，可轉變成[4Fe-4S] clusters [Fe4S4(SPh)4]2–，經由以下重組的步驟：[(NO)2Fe(SR)2]– → [Fe4S3(NO)7]– (1)／[Fe4S3(NO)7]2– (2) → [Fe4S4(NO)4]2– (3) → [Fe4S4(SPh)4]2– (5)，在THF下，[(NO)2Fe(SR)2]–先與S8作用，隨後於反應溶液中加入HBF4，而生成complex [Fe4S3(NO)7]– (1)。藉著[Na][biphenyl]還原complex 1，形成Complex [Fe4S3(NO)7]2– (2)，室溫下，當complex 2與1.5當量[Fe(SPh)4]2–反應後，加入1/8當量S8，使得complex 2經由推測的intermediate [Fe4S3(SPh)(NO)4]2–再轉為complex [Fe4S4(NO)4]2– (3)。CH3CN溶液下，complex 3以1:2的比例(molar ratio)加入[Fe(SPh)4]–，在兩者之間發生快速的NO radical-thiyl radical exchange reaction，導致在同時間內形成了[4Fe-4S] cluster [Fe4S4(SPh)4]2– (5)與[(NO)2Fe(SPh)2]–。本研究的結果，成功模擬了生物體內NO-modified [Fe-S] clusters (DNICs)是如何回復(repair)到[4Fe-4S] cluster的機制，來對照於亞硝基化endonuclease III中所含的[4Fe-4S] cluster，經由添加Fe(II)、cysteine與IscS，而回復到原有鐵硫蛋白的機制。

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含咪唑及酚基之雙亞硝基鐵化合物與其相互轉換

本研究主要以已知化合物[Fe4(C3H3N2)4(NO)8] (1)當作起始物，加入酚 基( phenoxide )和亞硝酸鹽( nitrite )合成O, N配位的雙亞硝基鐵錯合物[(C3H3N2)(OPh)Fe(NO)2]- (2)及[(C3H3N2)(NO2)Fe(NO)2]- (3’)，並探討其反應性。 化合物[(C3H3N2)(OPh)Fe(NO)2]- (2)的成功合成證實含Tyrosine和Histidine混合配位之protein-bound DNICs存在的可能性。將此化合物2與等當量的thiol或thiolate反應可以置換化合物2上的酚基形成硫和氮配位的DNICs； 硫氮配位的DNICs再多加一當量的thiol或thiolate則會置換掉咪唑基( Imidazolate )，形成兩個硫配位的DNICs。這一系列反應可以清楚說明S/N/O配位基與{Fe(NO)2}的鍵結能力；也間接證實為何生物體中DNICs較多由半胱胺酸當配位基。化合物[(C3H4N2)2(η2-ONO)Fe(NO)2][18-crown-6-ether]2 (3)的成功合成，又是6配位{Fe(NO)2}9 DNIC的另一例子，而其中間產物[(C3H3N2)(NO2)Fe(NO)2]- (3’)在[OPh]-的存在下，可轉換形成化合物2，在EPR光譜上，化合物3’的室溫光譜g值落在2.03附近，這也間接證實了化合物3’的存在。

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甘胺酸變異對膠原蛋白穩定性影響之研究

膠原蛋白是由三條延伸的第二型聚脯胺酸螺旋結構 (PPⅡ) 沿一個軸向扭轉而成，藉氫鍵作用形成一個排列緊密的右旋三股螺旋結構。在膠原蛋白中最常見也最穩定的胜序列是 Pro-Hyp-Gly，因此我們以胺基酸序列為 (Pro-Hyp-Gly)n 的模擬胜來研究膠原蛋白的穩定性。合成一系列的主客模擬胜 (Pro-Hyp-Gly)n-Pro-Hyp-Xaa-(Pro-Hyp-Gly)m，Xaa 為 β-丙胺酸 (β-Ala)、L-丙胺酸 (L-Ala)、D-丙胺酸 (D-Ala) 和肌胺酸 (Sar)，目的是分別探討 backbone 的延長、側鏈造成的立體效應以及氫鍵的破壞對膠原蛋白穩定性的影響。CD 及 NMR 實驗顯示胺基酸變異的胜會形成比 wild-type 更不穩定的三股螺旋結構，但不同變異位置的胜，其穩定性降低的程度也會不同，變異位置在胜 C 端的結構穩定性比變異位置在 N 端的結構穩定性高。我們推測變異位置在 C 端時，由 C 端往 N 端的折疊會略過變異位置，再繼續折疊形成較大區域的 Pro-Hyp-Gly 三股螺旋結構，但當變異位置在 N 端，結構折疊到變異位置時會鬆開，且形成較小區域的 Pro-Hyp-Gly 序列重疊，使結構較不穩定。另外，D-丙胺酸取代在胜 N 端及 C 端位置，其穩定性都比 L-丙胺酸的取代穩定性更低。因為 D-胺基酸的正 phi 角度使其不利於三股螺旋結構的形成。肌胺酸取代胜中間位置的甘胺酸 (Gly) 仍可形成三股螺旋，表示氫鍵的破壞對結構穩定性的影響小於 backbone 改變或立體障礙對結構穩定性的影響。此外，動力學實驗顯示側鏈的立體障礙是影響三股螺旋結構折疊速率的主要因素。

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桿狀多苯環化合物之合成與其性質探討

本論文主要是利用鐵金屬催化桿狀多苯環分子的合成，並進行深入的化合物物理性質探討。

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肝素寡醣前體的合成研究

肝素存在於巨細胞及造血細胞中，為葡胺巨醣（GAG）的一類。肝素長鏈中一段特定結構的五醣片段與抗凝血第三型（AT III）具有很強的作用力，常用作抗血栓藥物。以化學方法合成的肝素五醣體由於合成步驟多及純化困難，產率不高，因此科學家轉以生化方式合成，但以酵素方式處理降解後難以得到分子量確定的單一醣體，於此本論文欲以化學方法合成確切分子量的肝素五醣前體，再與其他實驗室合作進行酵素修飾，希望結合化學與生物學兩者之長，快速得到目標的肝素五醣體。 在本論文的實驗部分中，首先是五醣前體骨架的建立：五醣的骨架組成可拆解為兩組重複單元的雙醣22與還原端的單醣7，以市售的D式葡萄胺醣14及D式五乙醯葡萄醣8為起始物，分別經由七步及五步合成出醣予體21與醣受體13，二者進行醣鏈結反應可得單一雙醣單元22；另一方面，則以D式葡萄胺醣1經由七步合出還原端的單醣7。由於非還原端的兩組雙醣鍵結為四醣的產率不佳，筆者改以一組雙醣22先與單醣7鍵結為三醣25，經由選擇性4”號去保護可得三醣受體26，其成功地與雙醣22鍵結為五醣骨架27。在實驗的官能基轉換及保護基移除部分中，五醣骨架首先進行疊氮基的還原與乙醯化反應，接著在鹼性條件下同時移除酯類保護基並做選擇性一級醇的氧化。利用矽氟鍵的強作用力移除矽類保護基後，以氫化除去所有苯環類保護基，可得目標肝素三醣前體32與五醣前體37。

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具有自由胺基肝素三醣體的合成研究

肝素與硫酸乙醯肝素是屬於葡胺巨醣的一種生物巨分子，在許多生物機制中扮演重要的角色。研究發現具有自由氨基的葡萄胺醣片段在肝素或硫酸乙醯肝素中的含量都很少，卻是與蛋白質作用的特殊活性位置，例如，皰疹病毒醣蛋白gD及白血球細胞膜上的蛋白質。 利用實驗室已開發的方法，以D式葡萄胺醣為起始物，經八步反應得醣予體29，進一步與以雙丙酮α-D葡萄糖為起始物經六步合成所得醣受體28偶合得單一α位向的雙醣體27，接著經三步驟將對溴苯甲基轉換為苯甲醯基，再經五步驟官能基修飾得醣受體24，隨即與醣予體26進行醣鏈結反應，建立起三醣體骨架。三醣體23經去酯類保護後，接著氧化成內酯化合物，再進一步去掉矽烷基並打開內酯環，而後只需再經磺化反應與氫解反應，便可得目標三醣體22。

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水分子和肽鍵對電中性低能障氫鍵影響之理論研究

利用兩種鹹間的質子親合力的匹配性( )來分析低能障氫鍵(Low Barrier Hydrogen Bond, LBHB)得到廣泛性的應用。本論文利用密度泛涵理論(Density Functional Theory, DFT)的B3LYP和基底函數D95+(d,p)來分析周圍的水分子和肽鍵(用單甲基甲醯胺, N-methyl- formamide模擬)對甲基咪唑(4-methyl-1H-imidazole, Mim) 和醋酸(acetic acid, HAc)所生成的電中性低能障氫鍵的影響，我們發現Mim－HAc所生成的電中性低能障氫鍵時，其 是界於88到95 kcal/mol之間。如果Mim－HAc之間的 不是在這個範圍內，質子就只會鍵結在醋酸根的氧原子或甲基咪唑的氮原子上而形成單位井氫鍵(Single Well Hydrogen Bond, SWHB)。周圍的分子令Mim－HAc間產生低能障氫鍵的最低條件是令至少有三個水分子或一個水分子加上一個肽鍵直接作用在Mim－HAc上。我們斷定Mim－HAc之間生成的低能障氫鍵是由於水分子或肽鍵所造成的極化環境的影響。生成電中性低能障氫鍵時，Mim－HAc的平均 值為91.5 kcal/mol，而不是像帶電荷的低能障氫鍵，其 值幾乎為零。因此 不能用作判定低能障氫鍵形成的唯一標準，利用質子的零點振動能大於其所對應的質子轉移能障來判定低能障氫鍵的生成是一個值得信任的方法。

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利用鈀、銅與鉑金屬催化進行環化、偶合以及加成反應

The thesis delineates the Palladium-, Copper-, and Platinum-Catalyzed Carbocyclization, Coupling and Addition Reactions. For better clarity, this thesis has been divided into eight chapters. Chapter 1 explains the nature and history of benzynes. Also, a quantity of methods for generating benzynes and their applications in metal catalyzed reactions are denoted. Chapter 2 demonstrates the carbocyclization reactions of aryl iodides, bicyclic alkenes and benzynes. These three components in the presence of palladium trifurylphosphine complex gave annulated 9,10-dihydrophenanthrene in good to excellent yields. The catalytic carbocyclization reaction shows interesting product regiochemistry. The carbocyclization products from oxabenzonorbornadiene can be further applied for the synthesis of highly substituted aromatic hydrocarbons via a deoxyaromatization reaction. A possible mechanism for the present catalytic reaction is proposed. Chapter 3 portrays the synthesis of 1-allyl-2-alkynylbenzenes. The reaction of 2-trimethylsilylphenyl triflate with allyl acetates or halides and terminal alkyne provides three component assembling products in good to excellent yields. The catalytic reaction is compatible with various functional groups. A suitable mechanism is proposed for the reaction. These types of 1,6-Enynes are highly useful synthetic intermediates in various organic reactions. Chapter 4 depicts the palladium catalyzed three-component coupling of benzyne with allylic electrophiles and trialkyl metal reagents as the transmetallating agent in the presence of Pd(dba)2/dppp affording 1-allyl-2-alkylbenzene derivatives in good to excellent yields. So far, the organometallic reagents employed as transmetallating agent are capable of coupling only sp and sp2 bonds to benzene moiety. Groups like alkene, alkyne, allene and aryl are coupled easily. But, sp3 bond generating organometallic reagents has not been used. We attempted sp3 bond generating reaction and succeeded in it. Chapter 5 discusses about a highly regio- and chemoselective atom-economical three-component coupling of benzynes with allylic epoxides and terminal alkynes catalyzed by cooperative palladium and copper metals. In three-component sequential coupling reactions, several allylic electrophiles such as allylic acetates, carbonates and halides are successfully used. We intended to use allylic epoxide as electrophile and we succeeded in it. The three-component reaction proceeds in the presence of palladium complex alone. But it shows low regioselectivity. In presence of palladium complex and Cu(I) bimetal catalyst system regioselectivity of the product is greatly enhanced. Chapter 6 elucidates the copper catalyzed reaction of benzynes with activated alkenes and terminal alkynes giving 1,2 disubstituted benzenes in good to excellent yields. The product formation can be explained by alkynylcupration of benzyne with cuprous acetylide giving 2-alkynylphenylcuprous reagent followed by 1,4-addition to activated alkenes. A variety of benzynes, terminal alkynes and activated alkenes including enone, acrylate, acetonitrle and viny sulphone are employed in this reaction. Chapter 7 narrates a highly regioselective platinum-catalyzed multi-step reaction of indoles with alkynyl alcohols. The methodology offers a simple and mild method for the preparation of 3-substituted 5-membered tetrahydrofuran and 6-membered tetrahydro-2H-pyran indole derivatives. Ring closure of these alkynyl alcohols are highly regioselective. The catalytic reaction was examined with various substituted indoles and various substituted alkynyl alcohols. The results showed that indoles with electron-donating substituents were more reactive affording higher product yields than those with electron withdrawing groups. Mechanistically, the catalytic reaction proceeds via an intramolecular hydroalkoxylation of alkynyl alcohol affording cyclic enol ether followed by the addition of C-H bond of indole to the unsaturated moiety of cyclic enol ether providing the final product. Experimental evidences to support this proposed mechanism are provided. Chapter 8 explains a platinum catalyzed multi-step reaction of N-heteroaromatics with propargyl alcohols. Indole derivatives having a 3-oxobutyl group at the 3-position are synthesized by this method. The platinum catalyst plays dual role in this reaction. It first catalyzes the transformation of propargyl alcohol into ,-unsaturated ketone and then the addition of heteroaromatics to the ,-unsaturated ketone in one pot. It is significant that C3-substituted indole derivatives show a variety of biological activities and are essential building blocks for the synthesis of biologically active compounds and natural products.

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利用金屬誘發膠原蛋白模擬胜肽折疊之探討

膠原蛋白 (Collagen) 是哺乳類動物體內含量最多的蛋白質，具有獨特右手螺旋結構，由三條序列為 (Xaa-Yaa-Gly)n 的左旋胜肽，藉由彼此間形成氫鍵，產生螺旋結構。在此研究中，我們試圖尋找一簡單而有效的方法來誘發和幫助膠原蛋白三股螺旋結構的形成。在二十個天然的胺基酸當中，組氨酸 (Histidine) 和金屬有好的配位能力，因此，我們設計並合成ㄧ系列在碳端 (C terminus) 和氮端 (N terminus) 含有組氨酸 (Histidine) 嵌入的模擬膠原蛋白胜肽，GHP(PPG)7、(PPG)7PHG、HG(PPG)7、HG(PPG)7GH 和 (PPG)7GH，希望藉由組氨酸 (Histidine) 和金屬離子之間所形成的配位作用力，幫助模擬胜肽形成穩定的三螺旋結構。 從圓二分光儀 (circular dichroism，CD) 和 NMR 測量中，顯示出在無金屬離子狀況下，這些胜肽除了 (PPG)7PHG 之外並無法形成三股螺旋結構，但當加入金屬離子後，其中兩模擬胜肽 (PPG)7GH 和HG(PPG)7GH可以形成較穩定的三螺旋結構，熔點 (melting temperature，Tm) 大約為 20 ℃，金屬離子和組氨酸 (Histidine) 之間的配位能力不同，使 (PPG)7GH 和HG(PPG)7GH 胜肽在形成三股螺旋結構的過程產生對金屬之選擇性，我們的結果顯示，銅離子 (Cu2+)、亞銅離子 (Cu+) 和鎳離子 (Ni2+)，可誘發此二模擬胜肽形成三股螺旋結構。而鐵離子 (Fe3+)、鈷離子 (Co2+) 和鋅離子 (Zn2+) 等離子則無法誘使三股螺旋結構的形成。 另外，動力學之量測顯示，銅離子 (Cu2+) 和亞銅離子 (Cu+) 所誘發三股螺旋結構之折疊之速率比鎳離子 (Ni2+) 來的快，且在同一金屬離子的條件下，(PPG)7GH 形成三股螺旋結構的速率比 HG(PPG)7GH 快。

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立體電子效應對聚脯胺酸以及β-hairpin結構與穩定度之探討

聚脯胺酸可以形成PPI或是PPII結構， n→ π＊作用已經被提出在穩定PPII結構具有一個關鍵性的角色，並證實立體電子效應對於聚脯胺酸的結構具有一定程度的影響力。另一方面，研究指出可以利用立體電子效應對蛋白質的穩定度與結構性進行調控，但目前尚未有利用β-hairpin為研究模型探討立體電子效應之報導，故本次研究特地選用一小段的β-hairpin胜，HP7為模型，以探討立體電子效應對β-hairpin的影響。 本研究中，合成一系列脯胺酸衍生物 (脯胺酸的C4位置接上不同的拉電子基，OH、F、OCH3基)，藉由合成一系列host-guest胜，(Pro)5-X-(Pro)5-Gly-Tyr，當 X為脯胺酸以及脯胺酸衍生物 (脯胺酸 C4位置有不同的拉電子基)，來探討立體電子效應對聚脯胺酸結構在PPI和PPII結構轉換間活化能的影響。利用圓二色光譜儀進行動力學研究，可得到聚脯胺酸轉換結構時的速率，結果顯示立體電子效應對於聚脯胺酸結構由PPII轉換到PPI時會產生明顯的影響。另一方面，在HP7胜中置入含有拉電子基的脯胺酸衍生物來探討立體電子效應對β-hairpin的結構與穩定度的影響。結果顯示，立體電子效應造成的 preorganization並非是造成 HP7系列胜穩定與否的主要原因，因為在此結構只有 Pro-aromatic作用力，且 Proline衍生物的支鏈與鄰近的 Trp3與 Asn4亦會產生立體阻礙而影響結構的穩定度，此外，因為 proline接上拉電子基後環上電子被部份拉離，也會與 Trp3形成 π-cation interaction而穩定結構，因此，這些作用力在探討此結構穩定性時，都是必須考慮的。